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復旦醫(yī)學專家首度發(fā)現(xiàn)致白血病發(fā)生的關鍵蛋白工作機制

2014-11-11 來源:健客網(wǎng)社區(qū)  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:復旦大學生物醫(yī)學研究院研究員、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院雙聘教授徐彥輝及其課題組成員博士研究生郭雪、王玲發(fā)現(xiàn),人體內(nèi)一種名叫“dnmt3a”蛋白酶在抑制狀態(tài)和激活狀態(tài)下的三維晶體結構
  復旦大學11日披露,該校生物醫(yī)學研究院相關課題組經(jīng)4年多潛心研究,首次發(fā)現(xiàn)在白血病發(fā)生過程中的關鍵蛋白的工作機制。該研究對日后設計出相關藥物,治療白血病等有重大意義。
 
  復旦大學生物醫(yī)學研究院研究員、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院雙聘教授徐彥輝及其課題組成員博士研究生郭雪、王玲發(fā)現(xiàn),人體內(nèi)一種名叫“dnmt3a”蛋白酶在抑制狀態(tài)和激活狀態(tài)下的三維晶體結構,成功揭示了“dnmt3a”蛋白酶是如何在人體基因DNA上精確建立“甲基化修飾”的機制。
 
 
  研究人員告訴記者,人體基因組DNA是生命遺傳信息的基本載體,生命延續(xù)和繁衍需要DNA上的一種“甲基化修飾”,“dnmt3a”是一種存在于人體內(nèi)的蛋白酶,它具有在DNA基因上建立“甲基化修飾”的特殊本領。而“甲基化修飾”具有調(diào)控人體內(nèi)特定基因的表達和決定細胞命運的作用,可使細胞發(fā)生程序化的改變,在人體發(fā)育過程中有至關重要的作用。比如,在人胚胎早期發(fā)育過程中,由“dnmt3a”參與產(chǎn)生的基因組上“甲基化修飾”的改變決定胚胎細胞分化成為多種不同的細胞類型,如肌肉細胞,肝臟細胞,神經(jīng)細胞和血液細胞等。
 
  同時,“甲基化修飾”還相當于一個“開關”,決定著特定基因的表達或失活。如果甲基化模式紊亂,就會導致許多癌癥及發(fā)育失調(diào)綜合征(如面部異常綜合征等)發(fā)生。臨床研究發(fā)現(xiàn),在急性骨髓性白血病患者中,“dnmt3a”蛋白酶基因經(jīng)常是突變的,而且這種攜帶基因突變的患者染病后往往預后更差。長期以來,各國科學家雖然知道“dnmt3a”突變與癌癥發(fā)生有關,但dnmt3a是如何在DNA基因組上精確建立“甲基化修飾”的,一直是世界研究的難點。
 
  徐彥輝課題組經(jīng)4年多不懈探索,終于揭開這一科學難題。
 
  原來“dnmt3a”蛋白酶存在著“準備”和“工作”兩種狀態(tài)。作為執(zhí)行DNA甲基化修飾的“dnmt3a”蛋白酶,其內(nèi)部有兩個“單元”,一個是“功能單元”,另一個是“調(diào)節(jié)單元”,“功能單元”負責催化工作,“調(diào)節(jié)單元”專司調(diào)節(jié)“功能單元”的活性。
 
  在“準備”狀態(tài),“調(diào)節(jié)單元”會攜手“功能單元”并抑制“功能單元”與DNA的結合,從而使dnmt3a處于低活性的狀態(tài),以保證dnmt3a不會隨意在DNA上建立甲基化修飾。而DNA上大量存在的一種“H3組蛋白”會聯(lián)手“調(diào)節(jié)單元”,引導其離開“功能單元”,使“功能單元”充分暴露并容易接觸到DNA,此時,“dnmt3a”蛋白酶就表現(xiàn)為高活性的“工作”狀態(tài)。如果“H3組蛋白”上處于第四位的賴氨酸發(fā)生甲基化修飾,dnmt3a也不會被激活。
 
 
  據(jù)介紹,生命體正是“聰明”地利用該機制,保證了只有在無甲基化修飾“H3組蛋白”存在的基因組附近,dnmt3a才處于高活性狀態(tài),周圍的DNA才可以發(fā)生甲基化修飾,使得甲基化修飾只出現(xiàn)在需要的DNA區(qū)域。也就是說,如果活性調(diào)節(jié)失控就會導致白血病等疾病發(fā)生。
 
  課題組方面表示,該研究首次從分子水平上揭示了dnmt3a活性調(diào)控的機制,豐富了人們對DNA甲基化建立機制的認識,為今后設計“dnmt3a”蛋白酶活性調(diào)控藥物用以治療白血病等打下了了堅實的分子基礎。
 
  校方透露,11日,國際頂級學術期刊《自然》(Nature)在線發(fā)表這一重要成果,引起世界同行高度關注。
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