哮喘是一種復雜的、異質性的慢性氣道炎癥性疾病，其發(fā)病機制尚未完全明確。最早在1878年發(fā)現(xiàn)了肥大細胞和嗜酸細胞，1986年定義了小鼠中的Th1和Th2細胞，直到1999年提出了哮喘表型，2003年鑒定了調節(jié)性T細胞（Treg）、Th17、Th9和固有淋巴細胞（ILC）的作用機制。近年來，隨著對哮喘的不斷深入研究，其發(fā)病機制有了更多的新進展。
1.1哮喘的表型、內型與基因型越來越多的研究證實，哮喘的表型、內型與基因型密切相關。有學者[1]提出哮喘的表型與內型之間的聯(lián)系，
2型免疫應答優(yōu)勢型哮喘可分為3個主要的表型：嗜酸細胞性炎癥、變應原致敏（存在抗原特異性IgE）、氣道高反應性及重塑。在兒童哮喘的不同表型中，同樣存在不同的內型（endotype）[2]。在嗜酸性哮喘兒童中，通常觀察到增厚的基底膜，上皮細胞死亡和微血管形成。而在嗜中性粒細胞哮喘兒童的
痰液細胞內表現(xiàn)出基因粘液病毒抗性1，寡聚腺苷酸合成酶和維甲酸的過度表達[3]。此外，有學者[4]研究了哮喘和COPD有關的內型和相應的基因型，并提出，一些臨床表型可以在一個患者中重疊，相同的臨床表型可能來自不同的內型和基因型。因此，未來的治療方案可能針對各種由不同的病理生理機制定義的內型，如2型炎癥，病毒感染的易感性的增加，肺
發(fā)育損傷，細菌克?。ū?）。
1.2哮喘的遺傳學進展
1.2.1遺傳學證據(jù)：哮喘的發(fā)生具有家族聚集性特點，同卵雙生的雙胞胎共同發(fā)生哮喘的比率高于異卵雙生的雙胞胎，哮喘的遺傳度約為60%[5]。哮喘是多基因遺傳病，目前已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個哮喘易感基因，這些基因與特應性(atopy)、氣道高反應性(AHR)、炎癥介質(如細胞因子、趨化因子、生長因子等)的產(chǎn)生、Th細胞亞群比例等均有相關。
1.2.2常用研究策略及候選基因：主要包括全基因組關聯(lián)研究、候選基因策略和定位克隆策略。目前已知的哮喘的遺傳性進展主要來自全基因掃描及候選基因（Candidategenes）的研究結果。近年來研究的相關熱門候選基因見表2[6]?；贕WAS研究[7]，發(fā)現(xiàn)有意義的候選基因見表3。
1.2.3基因多態(tài)性除了候選基因外，候選基因的基因多態(tài)性(SNPs)與哮喘密切相關。近年來相關的基因多態(tài)性研究熱點有以下內容：細胞因子及其受體，趨化因子及其受體，β2腎上腺素受體，血管緊張素I轉化酶，解聚素和金屬蛋白酶域33，血清類黏蛋白1樣蛋白3，谷胱甘肽硫轉移酶。在過敏性哮喘中，目前較為認可的基因多態(tài)性包括：HLADQ、HLADPB1、IL4、IL13、TEBT、IL10&TGF-Bata、ACE等[7]。還有更多的基因多態(tài)性等待研究。
2哮喘的表觀遺傳學進展
遺傳和環(huán)境因素的組合被認為影響炎癥消退或進展的重要因素，因此表觀遺傳修飾在環(huán)境和遺傳因素之間的調控尤為重要。哮喘發(fā)生的表觀遺傳學調控包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調控等[8]。
2.1DNA甲基化改變DNA甲基化狀態(tài)可能導致細胞因子及轉錄因子的基因表達差異。在Dp/Df激活的哮喘患者中，未甲基化的IL-4和I；-4的表達水平增高相關[9]。Somineni等人的研究發(fā)現(xiàn)在空氣污染地區(qū)出生的兒童與健康的兄弟姐妹和對照者相比較，TET1啟動子的CpG位點顯示出低甲基化[10]。Murphy等人的單卵雙生子的哮喘研究顯示了不同的甲基化模式與兒童哮喘有關，HLX基因下游的CpGs不同的甲基化模式提示了哮喘可能的發(fā)病機制[11]。在一項哮喘患者的全基因組分析研究中[12]發(fā)現(xiàn)，氣道中的DNA甲基化在介導遺傳變異對哮喘風險和臨床過程的影響方面起核心作用。
2.2組蛋白修飾組蛋白修飾可以對基因表達具有活化和抑制功能。每個組蛋白殘基的修飾程度和修飾的組合和位置對基因表達和組蛋白結構的影響可能有顯著差異[13]。調控組織蛋白PTM的許多酶在真核生物中大部分保守。其表達受到遺傳和環(huán)境因素的影響。例如，嚴重哮喘兒童的被動吸入煙霧大大降低了組織蛋白脫乙酰酶（HDAC）2在肺泡巨噬細胞中的表達。HDAC2可以在組蛋白3和組蛋白4上賴氨酸殘基脫乙?；痆14]。HDAC2由皮質類固醇上調，從而抑制炎癥基因表達和減輕肺損傷。組蛋白修飾基因的治療潛力具有很強的證據(jù)基礎，特別是HDAC2在哮喘中的作用。
2.3非編碼RNAmiRNA是一類長19～25個核苷酸的小分子非編碼RNA，它不僅參與了DCs的表型分化，而且還參與了幼稚T淋巴細胞的分化，參與哮喘氣道炎癥和氣道重塑的調控，microRNAs被證明是未來哮喘治療的目標[15]。Levanen等[16]對哮喘患者和健康者的支氣管肺泡灌洗液中miRNA進行差異性芯片檢測，發(fā)現(xiàn)有24個miRNA表達存在明顯差異，其中主要包括let-7家族成員。let-7miRNA可抑制IL-13表達，降低Th2炎癥[17]。
3哮喘的氣道炎癥、氣道重塑和氣道高反應性
3.1哮喘的氣道炎癥不同的哮喘內型具有不同程度的炎癥、氣道反應性、黏液分泌及氣道重塑，可通過上皮細胞及免疫細胞等介導[18]。在過敏或IgE介導的哮喘的典型模型中，各種環(huán)境暴露觸發(fā)氣道上皮細胞和引發(fā)免疫應答的樹突狀細胞相互作用。氣道上皮通過模式識別受體識別蛋白酶活性變應原或微生物，導致多種細胞因子、核苷酸和脂肪酸代謝物的表達，隨后發(fā)送信號給負責招募的TH1或TH2細胞因子，嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的免疫細胞[19]。樹突細胞處理來自這些環(huán)境暴露的抗原，并將其呈遞給T細胞，引發(fā)TH2型淋巴細胞的克隆擴增。TH2型細胞的克隆擴增導致IL-4，IL-13和IL-5的形成以及B細胞的分類轉換，產(chǎn)生IgE。此外，TH2細胞因子上調肥大細胞和嗜酸性粒細胞增殖，活化的肥大細胞和嗜酸性粒細胞產(chǎn)生額外的TH2細胞因子，使氣道炎癥持續(xù)。來自哮喘的支氣管活檢顯示，哮喘患者存在嗜酸性粒細胞，活化的肥大細胞和Th2細胞為主的T細胞浸潤。由于增生和肥大，導致氣道上皮發(fā)生結構性改變，包括上皮下的膠原沉積和氣道平滑肌增厚，新生血管數(shù)量以及粘液增生也有增加[20]。
3.2氣道重塑氣道重塑的特征是存在不同的結構改變，例如粘液的化生，網(wǎng)狀層狀增厚，血管生成增加，上皮下纖維化和平滑肌肥大、增生。這些結構修飾都是由不同的免疫學相關的介質或細胞機制。與氣道重塑相關的細胞主要包括T細胞，嗜酸性粒細胞，肥大細胞，成纖維細胞和其他上皮細胞。近年來研究顯示，氣道上皮細胞在氣道重塑起到重要作用[21]。上皮間充質營養(yǎng)單元（EMTU）是上皮細胞和間充質細胞之間的成纖維細胞層。這些成纖維細胞能夠分化為肌成纖維細胞，作為對一些局部刺激的反應，并分泌不同的細胞介質和蛋白質，影響上皮細胞，平滑肌細胞，血管和神經(jīng)末梢的動態(tài)結構。支氣管上皮間質轉化(epithelial-mesenchymaltransformation，EMT)通過上皮-間充質營養(yǎng)單位的可變活化，可能導致不同哮喘表型的出現(xiàn)，從而提供更有針對性的治療方法[22]。
3.3氣道高反應性氣道高反應性（AHR）表現(xiàn)為氣道對各種刺激因子出現(xiàn)過強或過早的收縮反應，是哮喘發(fā)生發(fā)展的重要因素。Nassenstein[23]研究提示，神經(jīng)生長因子可能是調節(jié)哮喘神經(jīng)-內分泌-免疫網(wǎng)絡失衡機制中的啟動因素，它由炎癥部位的細胞產(chǎn)生，引起平滑肌收縮，調節(jié)白細胞產(chǎn)生促炎分子，促使氣道感覺神經(jīng)增生、敏感化，導致氣道高反應性。近年來，發(fā)現(xiàn)多種產(chǎn)物可能和氣道高反應性有關，如p22phox[24]，白細胞介素33[25]，α5β1整聯(lián)蛋白[26]等。
4哮喘的其他相關機制
4.1職業(yè)性哮喘的發(fā)病機制職業(yè)性哮喘（OA）是所有工業(yè)化國家最常見的工作型肺病之一。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多因素有助于化學誘導的OA的發(fā)病機制，包括先天免疫機制，以及上皮損傷，氣道重塑，氧化應激，神經(jīng)源性炎癥和遺傳風險因素的非免疫機制。與OA易感性增加相關的基因包括HLAII類基因和與先天免疫，Th2免疫和抗氧化酶基因相關的基因[27]。
4.2兒童肥胖與哮喘的可能機制AHR是哮喘的主要特征。當肥胖個體的肺容積減少時，氣道直徑相應減少，隨著時間的推移，它可以干擾平滑肌功能并增加氣道阻塞和高反應性。有針對兒童和成人哮喘的前瞻性研究報告[28]顯示，肥胖成年人的肺功能明顯下降，兒童則無此結果?？梢姺逝謨和拖年P系尚未明確，表明在兒童肥胖研究中需要更多的調查評估。
4.3吸煙與哮喘的相關機制哮喘中的吸煙常常存在，并且常常伴隨著癥狀惡化，肺功能下降加快，入院次數(shù)增加，哮喘嚴重程度更高，哮喘控制較差，對皮質類固醇反應降低。此外，它與呼吸道壁粘膜下層中嗜酸性粒細胞數(shù)量減少和肥大細胞數(shù)量增加有關。吸煙哮喘患者的上皮厚度和杯狀細胞增生增加證明氣道重塑增加。煙草誘發(fā)氣道炎癥改變和哮喘重塑的發(fā)病機制是復雜的，很大程度上是未知的。減少皮質類固醇反應的潛在機制也是未知的[29]。
4.4哮喘急性發(fā)作的可能機制在急性哮喘中使用誘導痰的氣道炎癥研究表明，哮喘急性發(fā)作具有嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞混合物的異質炎癥浸潤，這種炎癥浸潤的模式與過敏原誘發(fā)的哮喘模型不同。這表明急性哮喘的發(fā)病機制與慢性疾病的發(fā)病機制不同[30]。T細胞活化是急性重癥哮喘的重要特征，表現(xiàn)為外周血中T細胞標志物增加，以及致死性哮喘病例組織中活化（CD25+）CD8細胞數(shù)量增加。氧化應激是急性重癥哮喘的另一個關鍵，急性哮喘中標記的粒細胞流入和激活伴隨著氧自由基生成增加，宿主抗氧化防御被破壞，并導致脂質和蛋白質的氧化[51]。
5總結與展望
哮喘是多基因病，多基因病的復雜性導致哮喘的遺傳學進展較慢，目前僅有相關的候選基因。表觀遺傳學的出現(xiàn)，使我們能深入了解哮喘發(fā)病的基因調控機制。哮喘的發(fā)病機制復雜，氣道炎癥、重塑和AHR等只是其理論的一部分，相關的炎性細胞、炎性介質等形成了復雜的網(wǎng)絡，如何全局把握其發(fā)病機制，成為研究的難點。相信隨著生物學、免疫學、遺傳學以及表觀遺傳學等的進展，在不久的將來，將會有更大的研究突破。
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