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黑素瘤治療新靶點鑒定與研究

2018-08-11 來源:中華醫(yī)學會皮膚性病學分會  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:對于BRAF抑制劑耐藥的黑素瘤細胞株具有較強的糖酵解能力以及PKM2活性,而Ben不僅能夠逆轉BRAF抑制劑的耐藥,還能夠直接抑制耐藥細胞的糖酵解能力與增殖增生,體現(xiàn)了良好的抑制黑素瘤的作用和臨床使用價值。

皮膚黑素瘤是來源于黑素細胞的惡性腫瘤,具有較高的遺傳異質性,易發(fā)生侵襲轉移,存在能量代謝異常,對常規(guī)化療不敏感,5年生存率可低至5%。

CD147在多種腫瘤細胞中存在高表達,能夠促進間質細胞與腫瘤細胞表達分泌基質金屬蛋白酶(MMPs),促進腫瘤細胞的侵襲轉移。研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)yn能夠磷酸化修飾CD147,影響CD147的活化過程(包括其膜聚化),從而影響MMP-9的表達以及黑素瘤細胞的侵襲轉移。此外,F(xiàn)yn在黑素瘤細胞以及臨床樣本中存在高表達,敲降Fyn表達能夠顯著抑制黑素瘤細胞的惡性表型,說明Fyn/CD147信號軸在黑素瘤細胞的侵襲轉移過程中發(fā)揮重要作用,是黑素麗潛在的治療靶點。

計算機虛擬篩選發(fā)現(xiàn)了一些針對Fyn/CD147信號軸的潛在化合物如CX-F12,體外實驗、細胞實驗和動物實驗均證實CX-F12能夠顯著抑制黑素瘤細胞的侵襲轉移以及增殖增生,顯示出良好的臨床應用前景。

PKM2是糖代謝通路中的關鍵酶之一,能夠產生丙酮酸和ATP。研究發(fā)現(xiàn),PKM2活性與黑素瘤細胞的糖酵解以及侵襲轉移能力正相關,敲降PKM2表達能夠抑制黑素瘤細胞的糖酵解以及侵襲轉移等惡性表型,說明PKM2是黑素瘤治療的一個潛在靶點。通過對FDA的小分子庫進行虛擬篩選,獲得了一些包括CX2在內的針對PKM2的潛在化合物。

研究顯示,CX2可抑制黑素瘤細胞的糖酵解能力、侵襲轉移以及增殖增生。此外,對于BRAF抑制劑耐藥的黑素瘤細胞株具有較強的糖酵解能力以及PKM2活性,而Ben不僅能夠逆轉BRAF抑制劑的耐藥,還能夠直接抑制耐藥細胞的糖酵解能力與增殖增生,體現(xiàn)了良好的抑制黑素瘤的作用和臨床使用價值。

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