表觀遺傳學(xué)研究提示，皮膚腫瘤中存在DNA異常甲基化。DNA異常甲基化影響癌基因和抑癌基因的表達(dá)以及基因組的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展，DNA甲基化檢測技術(shù)彌補(bǔ)了傳統(tǒng)檢測方法耗時(shí)長且不能大規(guī)模分析的缺點(diǎn)，為皮膚腫瘤的表觀遺傳學(xué)機(jī)制及大規(guī)模表觀遺傳學(xué)標(biāo)志物的探尋和發(fā)現(xiàn)提供了高效的技術(shù)平臺。

　　一、DNA甲基化

　　DNA甲基化是表觀遺傳學(xué)的重要內(nèi)容之一，該DNA修飾方式在不改變基因序列的前提下實(shí)現(xiàn)對基因表達(dá)的調(diào)控。DNA甲基化導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的主要機(jī)制為：①抑癌基因啟動子區(qū)被異常甲基化，基因表達(dá)沉默進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生；②細(xì)胞周期調(diào)控基因甲基化異常，細(xì)胞調(diào)控周期紊亂使腫瘤細(xì)胞增殖過速；③腫瘤侵襲相關(guān)基因甲基化異常使腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，DNA損傷修復(fù)基因異常甲基化使腫瘤發(fā)生率增加。

　　二、DNA甲基化與皮膚腫瘤

　　研究證實(shí)，DNA甲基化異常與黑素瘤、皮膚基底細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)。

　　1DNA甲基化與黑素瘤：

　　Fibulin-1（FBLN1）是2013年發(fā)現(xiàn)的一種新的腫瘤抑制基因，通過研究發(fā)現(xiàn)，皮膚黑素瘤組織中啟動子甲基化率明顯高于瘤旁正常皮膚組織，該基因啟動子區(qū)CpG島發(fā)生高甲基化時(shí)FBLN1表達(dá)沉默進(jìn)而導(dǎo)致黑素瘤的發(fā)生。研究顯示，在皮膚黑素瘤患者中，F(xiàn)BLN1基因甲基化狀態(tài)與總生存期呈負(fù)相關(guān)，因此，F(xiàn)BLN1基因啟動子區(qū)域高甲基化可提供預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物，并可作為總體生存期的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。DNA甲基化是腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要標(biāo)志。黑素瘤腦轉(zhuǎn)移與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的基因存在差異甲基化CpG位點(diǎn)。所有異常甲基化基因中HOX家族成員受影響最為顯著，黑素瘤腦轉(zhuǎn)移患者中，HOXD9基因表達(dá)明顯增高，表明HOXD9甲基化狀態(tài)可能影響黑素瘤患者的預(yù)后。

　　研究表明，基因沉默可以加速黑素瘤進(jìn)展，與預(yù)后不良有關(guān)，同時(shí)MAPK13異常甲基化可作為診斷皮膚原發(fā)性黑素瘤和良性色素痣的一個(gè)鑒別指標(biāo)。

　　2DNA甲基化與皮膚基底細(xì)胞癌（BCC）：

　　BCC的發(fā)生與多種癌基因、抑癌基因以及凋亡調(diào)控基因的表達(dá)異常有關(guān)，如FHIT、PTCH1等。有作者在BCC患者中通過甲基化特異性PCR，結(jié)合亞硫酸氫鹽的依賴限制性分析顯示，F(xiàn)HIT腫瘤抑制基因啟動子的超甲基化頻率高達(dá)88％，其編碼的FHIT蛋白表達(dá)全部缺失。結(jié)節(jié)性BCC比淺表性BCC更容易出現(xiàn)多個(gè)基因啟動子區(qū)域甲基化。

　　3DNA甲基化與皮膚鱗狀細(xì)胞癌（SCC）：

　　在癌細(xì)胞中,抑癌基因啟動子區(qū)異常甲基化，基因表達(dá)沉默從而導(dǎo)致皮膚SCC發(fā)生。

　　4DNA甲基化與皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）：

　　T細(xì)胞主要凋亡機(jī)制是Fas途徑,而Fas啟動子區(qū)域存在多個(gè)CpG島，啟動子異常甲基化可以抑制Fas轉(zhuǎn)錄、蛋白表達(dá)，降低細(xì)胞凋亡敏感性，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

　　三、結(jié)語

　　基因啟動子區(qū)異常甲基化檢測手段日益完善，皮膚腫瘤相關(guān)基因異常甲基化成為目前研究的焦點(diǎn)。隨著對表觀遺傳學(xué)研究的深入以及新腫瘤候選基因的發(fā)現(xiàn)，DNA異常甲基化可作為腫瘤發(fā)生的生物指標(biāo)，同時(shí)與其他標(biāo)志物如基因突變等共同分析，將有利于提高腫瘤診斷的特異性，同時(shí)為腫瘤治療及預(yù)后評估提供依據(jù)。