近日，通過一項史上最大規(guī)模全外顯子組測序分析，研究人員發(fā)現了四種與2型糖尿病風險相關的罕見變異基因。這些基因和它們編碼的蛋白質是新藥的潛在靶標，可以指導研究人員更好地了解和治療疾病。該研究成果已在英國頂尖學術期刊《自然》上發(fā)表。

我國是糖尿病大國。據《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》顯示，我國18歲以上成人2型糖尿病發(fā)病率已達10.4%，60歲以上的老年人糖尿病患病率均在20%以上。

2型糖尿病是一種慢性代謝疾病，病因與患者的生活方式與遺傳因素有關，其中遺傳因素對發(fā)病起到重要影響。因此，找到2型糖尿病易感基因，將為疾病風險預測和治療方向提供依據。

此次研究團隊堪稱豪華，由牛津大學糖尿病醫(yī)學教授、麻省總醫(yī)院糖尿病科主任、哈佛醫(yī)學院醫(yī)學教授等百位醫(yī)學界大咖組成。

研究人員對近46,000人進行了全外顯子組測序分析，數據分別來自歐洲、非洲裔美國人、西班牙裔/拉美裔、東亞和南亞，這也是史上針對2型糖尿病進行的最大規(guī)模的外顯子組測序研究。

 “研究大量來自不同血統的個體樣本很重要，之前多數大規(guī)模研究都集中在歐洲血統個體上，使用多樣化的數據可以使研究結果更加全面。”密歇根大學公共衛(wèi)生院生物統計學教授米歇爾·波恩科解釋道。

全外顯子組測序，能夠檢測出所有基因的蛋白質編碼區(qū)域的變異。

尋找疾病突變基因的另一種方法稱為全基因組關聯研究（GWAS）。這種方法對于在整個基因組中發(fā)現常見疾病突變基因非常有效，但由于已知的大多數導致疾病的突變均發(fā)生在外顯子中，因此GWAS可能會錯過一些人類基因組中重要的罕見突變。

通過對大約21,000名2型糖尿病患者和25,000名健康對照者采集的數據發(fā)現，在7個基因點位上，有15個變體超出了全外顯子組差異效應的閾值，其中有兩個變體之前在GWAS中從未發(fā)現過。

基因變異的集中關聯分析結果顯示，有4個基因與2型糖尿病顯著相關。此外，研究人員還發(fā)現全外顯子組測序可以預測基因失活與T2DM風險的關系。

研究人員將全外顯子組測序結果與GWAS結果進行了對比，發(fā)現由全外顯子測序發(fā)現的2型糖尿病罕見變異信號可解釋的遺傳度遠超過GWAS。這也證明了全外顯子組測序對2型糖尿病基因突變檢測分析的重要性，它可以和GWAS達成很好的互補關系。

“我們現在已經了解了罕見DNA變異與2型糖尿病的關系。”該研究的第一作者、哈佛醫(yī)學院兒科助理教授杰森·法蘭尼克說，“這些變異基因為藥物開發(fā)提供了更有價值的信息。不管是作為新藥物標靶，還是用于疾病研究，它們都有著重要意義。”