腎臟疾病與腎臟缺氧，到底孰因孰果？

　　近日，澳大利亞墨爾本莫納什大學(xué)的ConnieP.C.Ow和JenniferP.Ngo研究團(tuán)隊(duì)指出：組織缺氧是慢性腎臟病和急性腎損傷病理生理過(guò)程中的重要因素，可加重腎小管損傷、腎臟缺血和纖維化，從而形成惡性循環(huán)。

　　兩者之間到底誰(shuí)是因果，應(yīng)從以下6個(gè)方面分析：

　　腎臟疾病總是與組織缺氧有關(guān)嗎？

　　腎臟缺氧是慢性腎臟病常見(jiàn)但不普遍的特征，不管其病因如何，有證據(jù)表明間質(zhì)纖維化、微血管功能障礙是CKD的特征。此外，腎臟缺氧（尤其是髓質(zhì)），是AKI的共同特征。然而，在AKI和CKD中，缺氧的存在并不一定表明它具有病理生理學(xué)作用。而且，組織缺氧的評(píng)估方法一直存在局限性，因此，部分研究結(jié)果與真實(shí)的人體內(nèi)環(huán)境存在失真。

　　組織缺氧能否通過(guò)信號(hào)通路導(dǎo)致組織損傷和功能障礙嗎？

　　研究發(fā)現(xiàn)，多種腎臟疾病存在HIFs的上調(diào)，而HIFs可與多個(gè)細(xì)胞信號(hào)通路核心蛋白存在相關(guān)性，如：EPO、VEGF、TGF-β、ET-1、MMP、NOS2和Bcl-2。因此，HIF對(duì)細(xì)胞活性的影響較為復(fù)雜。缺氧條件下，HIF活化誘導(dǎo)的下游基因激活利弊皆有，有學(xué)者提出，通過(guò)調(diào)控HIF-1可能是腎臟疾病治療靶點(diǎn)。但是，這種方法的效果取決于疾病過(guò)程中進(jìn)行干預(yù)的時(shí)間，腎臟疾病的特定病理學(xué)特征。

　　組織缺氧是否可導(dǎo)致腎臟疾??？

　　關(guān)于這個(gè)問(wèn)題的現(xiàn)有證據(jù)較少。Friederich-Persson等人使用線粒體解偶聯(lián)劑和甲狀腺激素三碘甲狀腺原氨酸，通過(guò)增加腎氧耗量來(lái)誘導(dǎo)組織缺氧，不依賴于腎小管的負(fù)荷。研究顯示：該模型中的組織缺氧與蛋白尿有關(guān)。另外，他們發(fā)現(xiàn)腎組織即使在沒(méi)有混雜糖尿病、高血壓、氧化應(yīng)激或腎小管損傷的情況下，線粒體解偶聯(lián)劑治療缺氧也與腎病有關(guān)。因此，在CKD中，慢性組織缺氧本身可能會(huì)驅(qū)動(dòng)組織損傷，而不依賴于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素。由于大多數(shù)誘導(dǎo)腎病的實(shí)驗(yàn)方法不可避免地誘發(fā)組織缺氧。同時(shí)，CKD通常伴有貧血。貧血反過(guò)來(lái)又減少了腎臟的氧氣輸送，促進(jìn)腎組織缺氧，然而，通過(guò)促紅細(xì)胞生成素治療糾正貧血并未延緩CKD進(jìn)展。因此，難以確定組織缺氧是腎臟疾病的一個(gè)原因還是后果，或者兩者兼而有之。

　　組織缺氧會(huì)先表現(xiàn)在病理方面嗎？

　　目前，還沒(méi)有關(guān)于組織缺氧發(fā)作、早期腎損傷標(biāo)志物上調(diào)時(shí)間點(diǎn)之間的相關(guān)性報(bào)道。由于大多數(shù)評(píng)估腎臟疾病動(dòng)物模型中組織氧合的方法具有高度侵入性，腎組織氧合通常僅在單個(gè)時(shí)間點(diǎn)評(píng)估，僅提供疾病自然進(jìn)展的“快照”。進(jìn)一步探索新的研究方法，可以更準(zhǔn)確詳細(xì)的監(jiān)測(cè)缺氧、腎臟疾病相關(guān)分子、疾病誘因、腎臟損傷和功能障礙之間的信息，顯得尤為重要。

　　組織缺氧能否與病理共同定位？

　　探索組織缺氧和組織損傷之間的空間，可以更好理解組織缺氧在腎損傷和功能障礙中的作用，Pimonidazole是一種2-硝基咪唑，在體內(nèi)給藥，可在氧張力小于10mmHg的組織中形成復(fù)合物，最后通過(guò)免疫組織化學(xué)檢測(cè)。但這種方法不利于量化組織缺氧的嚴(yán)重程度。另外，在含氧量正常的情況下，一些硝基還原酶的上調(diào)也可能導(dǎo)致吡莫硝胺加合物的沉積。此外，檢測(cè)腎皮質(zhì)缺氧的方法相當(dāng)有限，因?yàn)榻M織PO2低于10mmHg后，可能很少存活。盡管哌替啶加合物免疫組織化學(xué)存在局限性，仍然是目前唯一可用的腎臟細(xì)胞缺氧的直接標(biāo)志物。

　　預(yù)防組織缺氧能預(yù)防腎臟疾病嗎？

　　目前可有效治療組織缺氧的方法較少。一種提議的療法是常壓或高壓氧，增加腎氧供應(yīng)。常壓高氧治療在失血性休克大鼠模型中可減少腎小管損傷并消除細(xì)胞缺氧，但加劇了腎臟氧化應(yīng)激。高壓氧應(yīng)用于敗血癥的大鼠模型中，顯著減少腎小管和腎小球的損傷，但沒(méi)有導(dǎo)致氧化應(yīng)激。但是，目前研究結(jié)果是在動(dòng)物模型中獲得，不一定反映人類腎臟疾病。