最新一期的神經(jīng)病學(xué)權(quán)威雜志《Alzheimer's&Dementia》日前刊登了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)研究所樂衛(wèi)東教授課題組研究成果（Alzheimer's&Dementia、2015Jun26、doi：10、1016）。該雜志由國際阿爾茨海默病及癡呆協(xié)會主辦，2014年該雜志的影響因子是12、407分。

　　在樂教授的指導(dǎo)下，劉會博士等通過歷時四年的時間，研究了慢性低氧對阿爾茨海默?。ˋD）發(fā)病的影響并著重從表觀遺傳學(xué)角度來研究其發(fā)生機制。慢性低氧作為一種重要的環(huán)境因素可以在生命的不同階段影響AD的發(fā)病。樂教授團(tuán)隊先前研究證實慢性低氧可加重AD小鼠腦內(nèi)老年斑的形成，而孕期慢性間歇性低氧可加劇子代AD小鼠學(xué)習(xí)記憶受損及腦內(nèi)老年斑的聚集，子代野生型小鼠也表型出類似的病理表型（NeurobiologyofAging2009，30：1091-1098；2013，34：663-678、）。而且，低氧可以改變NEP啟動子組蛋白修飾而下調(diào)NEP的表達(dá)，進(jìn)而使Aβ的降解減少，提示低氧可通過表觀遺傳修飾來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。

　　基于上述發(fā)現(xiàn)，在本研究中，作者探討了慢性低氧對APPSwe/PS1dE9轉(zhuǎn)基因模型小鼠行為學(xué)和AD相關(guān)神經(jīng)病理發(fā)展的影響，并進(jìn)一步從DNA甲基化修飾角度研究了可能的作用機制。他們發(fā)現(xiàn)，慢性低氧的小鼠與未經(jīng)歷慢性低氧處理的小鼠相比，表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)記憶能力的下降，AD相關(guān)神經(jīng)病理表型的加重，包括老年斑形成增多，Aβ生成增加，Tau蛋白磷酸化增強，突觸小泡減少等；此外，表觀遺傳性分析表明，慢性低氧通過降低小鼠腦內(nèi)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3b（DNMT3b）的表達(dá)來降低基因組DNA甲基化的水平，并下調(diào)γ剪切酶組分相關(guān)基因（PS1，PEN2和NCT等）啟動子區(qū)域的甲基化水平，從而進(jìn)一步影響這些基因在蛋白水平的表達(dá)。而通過表觀遺傳學(xué)干預(yù)，上調(diào)DNMT3b可以逆轉(zhuǎn)這些改變。這些研究結(jié)果表明，慢性低氧可能通過下調(diào)DNMT3b來加重AD的發(fā)生。

　　研究結(jié)果明確了慢性低氧是AD發(fā)生的危險因素，進(jìn)一步從DNA甲基化修飾的角度闡明了其分子作用機制。該成果不僅支持了環(huán)境因素能夠激發(fā)并加重AD的觀點，還可以給AD的治療提供新的思路，并為AD的早期預(yù)防提供理論依據(jù)。未來通過調(diào)節(jié)生物體表觀遺傳修飾，可能為AD的治療提供新的突破。