在科技發(fā)達的美國，有一種疾病，它是美國人民最大的死因，但是美國科學(xué)家對它束手無策，沒辦法治療，沒辦法預(yù)防，甚至沒辦法減慢它發(fā)病的腳步(1)。它就是大名鼎鼎的阿爾茲海默癥，俗稱老年癡呆癥。

　　實際上，不僅是在美國，在除美國外的其他地方還有很多人都深受其害（預(yù)計2015年到2030年，將會有累計10億人患上老年癡呆癥），而且有過之無不及。為什么這么說呢？因為美國人在阿爾茲海默癥上的花費占到了全球的44、8%，剩下的被日本占去18、8%(2)，這就意味著世界上有很大一部分患者沒接受治療。

　　正是如此巨大的市場需求，讓眾多藥企為阿爾茲海默癥赴湯蹈火在所不辭。這大概是我見過的最慘烈的戰(zhàn)斗（我不知道還有沒有更慘烈的），在人們的心目中，阿爾茲海默癥早已成為一個「天坑」。

　　迷霧重重

　　在近30年的研究中，學(xué)界一直堅持認為，「聚集在大腦內(nèi)部的β淀粉樣蛋白是導(dǎo)致阿爾茲海默癥的元兇」。他們的結(jié)論主要來自于以下三個現(xiàn)象(3)：①β淀粉樣蛋白代謝相關(guān)基因突變引起β淀粉樣蛋白過度產(chǎn)生，導(dǎo)致家族性阿爾茲海默癥的發(fā)生；②β淀粉樣蛋白基因位于21號染色體，21三體綜合征因為多出一個β淀粉樣蛋白基因拷貝，最終導(dǎo)致阿爾茲海默癥樣病理改變和認知損害；③β淀粉樣蛋白基因上一個位點的突變（BACE酶切位點A673T），可明顯減少β淀粉樣蛋白產(chǎn)量，并顯著降低阿爾茲海默癥的發(fā)生風(fēng)險。

　　1998年到2014年阿爾茲海默癥藥物研發(fā)分布

　　基于這一假設(shè)，各大制藥巨頭投入了數(shù)十億美元，企圖研發(fā)出治療阿爾茲海默癥的藥物。然而，據(jù)AdisR&D統(tǒng)計（如上圖所示），僅在1998到2015年之間，各大藥企共推出了123種治療阿爾茲海默癥的藥物(1)，僅有三種藥物加一種聯(lián)合治療方案先后獲得FDA的上市批準。然而，無一例外，這123種藥物沒有一種能夠治愈阿爾茲海默癥，甚至連延緩疾病進程都做不到。即使是獲得FDA批準的治療方案，也僅起到緩解部分癥狀的作用。

　　一直以來，輝瑞/強生的Bapineuzumab和禮來的Solanezumab被業(yè)界寄予厚望，2014年它們的失敗，在業(yè)界引起了極大的震動。人們對「β淀粉樣蛋白理論」的信心開始動搖。

　　如果仔細的翻看一下針對β淀粉樣蛋白藥物的臨床試驗，不難發(fā)現(xiàn)，在2015年之前，沒有一款新藥可以延緩阿爾茲海默癥發(fā)病的進程，但是大部分藥物都可以成功的減少大腦中的β淀粉樣蛋白。正是由于學(xué)界將「阿爾茲海默癥是由β淀粉樣蛋白導(dǎo)致的」，這一假設(shè)奉為圭臬。才導(dǎo)致藥企將減少大腦中β淀粉樣蛋白作為主要研發(fā)目標。當藥企在臨床中看到β淀粉樣蛋白減少時，就以為自己勝券在握。這才導(dǎo)致了大批新藥死在了臨床III期。

　　峰回路轉(zhuǎn)

　　就在阿爾茲海默癥治療領(lǐng)域哀鴻遍野的時候。百健（Biogen）于2015年3月宣布了一項重要的臨床研究成果。百健的Aducanumab（也稱BIIB037）在臨床1b期結(jié)果顯示，Aducanumab能夠降低前驅(qū)期或輕微阿爾茨海默病患者的淀粉樣蛋白斑，還可以延緩認知功能的下降。

　　按衡量認知的臨床癡呆綜合匯總評定量表（CDR-SB，評分越高病情越嚴重）測算，Aducanumab可以將患者一年內(nèi)的平均評分降低71%。在試驗之前，臨床分析師對Aducanumab的期望是，能夠?qū)⒃u分降低20%-30%。

　　百健首席醫(yī)療官AlfredSandrock稱，「這是有史以來第一款能夠減少阿爾茨海默癥患者大腦中β淀粉樣蛋白，并同時延緩患者發(fā)病進程的藥物?！拱俳”硎?，公司已經(jīng)基于這項試驗的結(jié)果，為Aducanumab啟動了兩項3期試驗項目，目前招募工作已經(jīng)啟動。

　　在百健的臨床研究中，他們將治療的時期又提前到了前驅(qū)期，此時患者還沒有明顯的癥狀。實際上有研究表明，β淀粉樣蛋白在癥狀出現(xiàn)的30年之前(3)，就已經(jīng)開始富集了。這也是為什么治療有臨床表現(xiàn)的患者總是徒勞的。當患者出現(xiàn)早期癥狀的時候，本質(zhì)上疾病已經(jīng)發(fā)展到晚期了。

　　而此次百健的臨床研究數(shù)據(jù)無疑給羅氏等公司帶來了希望。羅氏表示，雖然百健的臨床研究仍處于早期階段，但是Aducanumab的臨床表現(xiàn)佐證了目前科學(xué)家關(guān)于β淀粉樣蛋白導(dǎo)致阿爾茲海默癥的假說。羅氏在詳細考察了Aducanumab的研究數(shù)據(jù)后，表示將重新審視已經(jīng)慘遭失敗的Gantenerumab和Crenezumab。

　　不知道禮來是不是從百健的臨床研究中獲得啟發(fā)，盡管Solanezumab的臨床試驗沒有抵達主要終點，但禮來還是根據(jù)阿爾茨海默病認知評估量表（Alzheimer'sDiseaseAssessmentScale-cognitivesubscale，ADAS-cog），重新分析了部分輕度患者的試驗結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示Solanezumab能夠?qū)⒄J知能力下降速度減緩34%，相比安慰劑組具有統(tǒng)計學(xué)顯著性(6)，這些數(shù)據(jù)提振了禮來繼續(xù)研發(fā)這個藥物的熱情。2015年7月，禮來在華盛頓舉行的阿爾茨海默氏癥協(xié)會國際會議（AAIC）上，公布了Solanezumab的這一最新試驗數(shù)據(jù)分析結(jié)果。禮來的好消息，給快要喪失信心的制藥界又打一劑強心針。

　　在雙重利好的刺激下，2015年羅氏又攜Gantenerumab重新殺回阿爾茲海默癥臨床III期試驗，禮來也帶著Solanezumab回到臨床III期戰(zhàn)場。如此看來，2015年會成為「β淀粉樣蛋白理論」大逆轉(zhuǎn)的一年。阿爾茲海默癥這個「大坑」即將被填平了。

　　另辟蹊徑

　　讓我們再將鏡頭推到1906年，那一年德國醫(yī)生AloisAlzheimer在一個因癡呆癥死亡的女性大腦中發(fā)現(xiàn)了異樣，她的大腦組織中布滿斑塊并糾結(jié)在一起。從此，這個疾病就以這個科學(xué)家的名字命名了。直到1960年代，英國科學(xué)家MartinRoth才發(fā)現(xiàn)癡呆程度與斑塊和神經(jīng)糾結(jié)程度有關(guān)。

　　二十年之后，澳大利亞的一個叫ClaudeWischik的一個年輕人跨越重洋，來到Roth位于劍橋大學(xué)的實驗室，開始探索困擾學(xué)界幾十年的問題，「究竟是什么導(dǎo)致了阿爾茲海默癥？」阿爾茲海默癥的研究速度之所以如此緩慢，原因之一是研究材料實在太難獲取，Wischik花了十余年的時間才收集了300顆大腦；另一個是缺乏活體成像技術(shù)。

　　現(xiàn)執(zhí)教于英國阿伯丁大學(xué)的ClaudeWischik教授

　　1988年，Wischik和小伙伴們一起從阿爾茲海默癥患者大腦的斑塊中分離出Tau蛋白(7)，首次證明Tau蛋白可能是導(dǎo)致癡呆的原因。這在當時可是個爆炸性新聞。然而，這一發(fā)現(xiàn)并沒有讓W(xué)ischik高興多久。1990年左右，一個叫做β淀粉樣蛋白的物質(zhì)也竄了出來，并迅速取得了一個有影響力學(xué)術(shù)團體的信任。因為在阿爾茲海默癥患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)幾個基因突變，這些基因突變會導(dǎo)致β淀粉樣蛋白在大腦聚集，研究人員認為這才是導(dǎo)致阿爾茲海默癥的原因。

　　與Wischik發(fā)現(xiàn)的Tau蛋白相比，β淀粉樣蛋白的解釋力顯然更勝一籌。因此，在一批學(xué)術(shù)大牛的倡導(dǎo)下，「β淀粉樣蛋白假說」順勢而起。不必說，支持β淀粉樣蛋白研究的經(jīng)費肯定堆積如山，大量的優(yōu)秀研究人員也開始緊隨前人的腳步。Tau蛋白就這樣被無情的冷落了，沒有太多經(jīng)費，發(fā)不了頂級期刊。從下圖不難看出，Tau蛋白的研究積累要落后于β淀粉樣蛋白15年之久。

　　近30年β淀粉樣蛋白（藍色曲線）和Tau蛋白（橘紅色曲線）研究論文發(fā)表情況，不難看出β淀粉樣蛋白科研積累領(lǐng)先Tau蛋白15年左右

　　Wischik就在將β淀粉樣蛋白奉為圭臬的背景下，默默地開展Tau蛋白的研究。他們研發(fā)Tau蛋白的抗體，克隆Tau蛋白基因，分析Tau蛋白含量與阿爾茲海默癥之間的關(guān)系，還找到了可以降解Tau蛋白的第一個化學(xué)物質(zhì)亞甲基藍（Methylthioniniumchloride，MTC）。

　　進入21世紀之后，Wischik認識是時候準備市場化了。但是由于歐美資本家感興趣的是β淀粉樣蛋白，不是Tau，所以Wischik只能從其他地方找投資人。最終在他兒子同學(xué)的父親，一個新加坡的醫(yī)生的資助下，TauRxTherapeutics終于在新加坡落地了。

　　前期的動物試驗等準備就緒之后，2004年TauRx啟動了一個小型的臨床II期試驗。2008年，TauRx的臨床II期試驗顯示，服用藥物之后輕度和中度阿爾茲海默癥患者發(fā)病的速度竟下降了87%(8)，確切的說這是第一個延緩阿爾茲海默癥發(fā)病速度的藥物，整整領(lǐng)先了針對β淀粉樣蛋白的藥物7年之久。盡管當時針對β淀粉樣蛋白的藥物臨床都是失敗的，但是學(xué)術(shù)界對于Tau蛋白還是一片質(zhì)疑，而且他們表示會在β淀粉樣蛋白這條路上一直走下去，直到成功。事實證明，學(xué)界對β淀粉樣蛋白是真愛，從前面研發(fā)的經(jīng)歷就可見一斑。誰在乎Tau蛋白呢！

　　Wischik默默地帶領(lǐng)自己的團隊，根據(jù)臨床試驗的反饋，不停的迭代自己的藥物。現(xiàn)在TauRx的第二代藥物已經(jīng)出來了，它叫LMTX。2012年，獲得FDA的批準后，TauRx一口氣開展三個針對Tau蛋白的大型臨床III期試驗。

　　LMTX及它「前輩」的驚人之處在于：①患者發(fā)病的速度竟下降了87%；②這些患者是輕度和中度患者。這兩條都明顯優(yōu)于針對β淀粉樣蛋白的藥物。實際上，也有研究證明，Tau蛋白是在患者表現(xiàn)出臨床癥狀的15年之前開始增加的(3)。這也是前不久華盛頓大學(xué)研究團隊發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白不具備區(qū)分患者和非患者的原因所在(9)。

　　左面四個圖為大腦中β淀粉樣蛋白成像，健康人與患者差異并不大；右面四個圖為大腦中Tau蛋白成像，能夠很好的區(qū)分健康人和患者

　　也是出于這個原因。2014年，中國第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任王延江教授受到NatureReviewsNeurology雜志邀請(10)，對Bapineuzumab和Solanezumab的失敗加以述評。王教授在文章中提到，我們應(yīng)該明白，針對不同時期的阿爾茲海默癥，或許應(yīng)該采用不同的靶點。

　　此時，β淀粉樣蛋白陣營的藥企已經(jīng)嘗夠了失敗的滋味，然而由于這個領(lǐng)域存在巨大的誘惑，他們?nèi)耘f死死抓住β淀粉樣蛋白不放。但是在巨大的利益面前做出一定的妥協(xié)肯定是劃得來的，于是，從2012年起，可以看到一些制藥巨頭開始高歌猛進的與Tau陣營的企業(yè)展開合作。

　　從2012年開始，各大藥企開始進軍針對Tau蛋白的藥物領(lǐng)域

　　2013年9月，在世界阿爾茨海默病日到來之前，TauRx公司宣布，LMTX用于300多例輕度至中度阿爾茨海默病患者的全球性III期臨床研究取得了具有里程碑意義的積極結(jié)果。根據(jù)阿爾茨海默癥藥物臨床周期推算，今年下半年，TauRx的III期結(jié)果便會公之于眾。

　　今年6月的頭幾天，成立于2003年的ACImmune宣布要啟動IPO計劃了。

　　壯志雄心

　　隨著研究的逐漸深入，越來越多的人開始接受，β淀粉樣蛋白是導(dǎo)致阿爾茲海默癥的「星星之火」，一旦形成一定的規(guī)模，繼發(fā)于β淀粉樣蛋白的一系列病理過程（如炎癥、Tau蛋白過度磷酸化等）便會出現(xiàn)，此時將形成自身惡性循環(huán)，再與開始的「星星之火」沒有干系。

　　明了了這些之后，我們就會逐漸清晰阿爾茲海默癥的發(fā)病原因（盡管現(xiàn)在還不知道），逐漸知道啥時候該預(yù)防和用什么藥預(yù)防，啥時候該治療和用啥藥治療。

　　去年12月22日，美國國務(wù)卿希拉里·克林頓發(fā)布了一項關(guān)于阿爾茲海默癥的研究計劃，在接下來的十年里，每年資助20億美元的研究經(jīng)費，確保在2026年之前研發(fā)出阿爾茲海默癥的治療甚至是治愈方法。

　　盡管有不少人認為希拉里此舉太激進，但是我們不得不承認，由于制藥巨頭不惜一切代價的巨額投入，我們在最近15年發(fā)現(xiàn)了關(guān)于阿爾茲海默癥95%的知識。這至少從一個角度說明，阿爾茲海默癥的治療是預(yù)算的問題，不是知識的問題。

　　更何況，現(xiàn)在我們已經(jīng)有了百健的Aducanumab和TauRx的LMTX，再加上美國政府的200億美元和10年時間，應(yīng)該沒有干不成的事。