寒冷環(huán)境下表現(xiàn)為耳郭、鼻尖、手指發(fā)紺，但一經(jīng)加溫即見消失。慢性輕至中度貧血，可有黃疸。繼發(fā)于感染的冷凝集素綜合征患者，溶血常自限且輕微。
冷凝集素效價(jià)顯著增高，結(jié)合臨床表現(xiàn)，可診斷為冷凝集素綜合征。

臨床上須與下列疾病鑒別：
1.雷諾綜合征(Raynaud) 本病由于肢端動脈痙攣可出現(xiàn)手足發(fā)紺，但本病的出現(xiàn)不一定在寒冷季節(jié)，發(fā)紺出現(xiàn)之前先有蒼白及反應(yīng)性充血，鼻尖和耳輪不發(fā)生發(fā)紺，嚴(yán)重者可有局部壞疽。冷凝集素試驗(yàn)和Coombs試驗(yàn)均陰性。
2.冷球蛋白血癥 冷球蛋白是一種不正常的血漿蛋白，大多也是IgM，可出現(xiàn)于包括漿細(xì)胞骨髓瘤、淋巴瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種疾病。冷球蛋白血癥患者由于血漿黏滯性增高，引起末梢血管的阻塞，可出現(xiàn)指端發(fā)紺，但冷凝集試驗(yàn)和Coombs試驗(yàn)均陰性可資鑒別。
3.陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿 患者均可有溶血和貧血，但冷熱溶血試驗(yàn)(Donath-Landsteiner test，D-L試驗(yàn))陽性，而冷凝集素試驗(yàn)陰性。