疫苗接種是預(yù)防和控制兒童各種感染性疾病最重要的方法，但與疫苗接種相關(guān)的不良事件使家長及醫(yī)務(wù)工作者對接種疫苗產(chǎn)生了許多顧慮。多數(shù)常見的疫苗反應(yīng)對機(jī)體只有一過性的生理性反應(yīng)，主要包括局部疼痛、紅腫、全身不適、發(fā)熱、疲勞、頭暈、頭痛、腹瀉、過敏等，而嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括驚厥、癲癇、腦病、過敏性紫癜等。在國內(nèi)外已經(jīng)進(jìn)行過大量臨床及流行病學(xué)研究，探究疫苗接種與在疫苗接種后出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間是否存在因果關(guān)系。一般認(rèn)為疫苗與兒童期的癲癇發(fā)作無因果關(guān)系，然而其發(fā)作可能與疫苗接種引起的發(fā)熱相關(guān)?，F(xiàn)就疫苗與兒童癲癇進(jìn)行討論，探討其相關(guān)性。

1疫苗與熱性驚厥(FS)

FS是在兒童中出現(xiàn)的與發(fā)熱相關(guān)的驚厥發(fā)作，診斷需排除顱內(nèi)感染、代謝性疾病及無熱驚厥史，患病率為3%～5%。發(fā)熱是一種常見的疫苗相關(guān)不良反應(yīng)，同時(shí)也是FS發(fā)作的誘因。在疫苗接種當(dāng)天，F(xiàn)S的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)會有短暫的增加，然而在隨后的幾天內(nèi)又出現(xiàn)一個(gè)輕微的降低，提示疫苗接種只是誘發(fā)了在隨后幾天內(nèi)可能發(fā)生的FS。FS是一種常見的兒童期驚厥，不會造成長期的神經(jīng)系統(tǒng)損害或發(fā)育落后。然而其發(fā)作通常會引起家長的焦慮，造成家長對疫苗接種產(chǎn)生顧慮。因此，許多研究詳細(xì)探討了疫苗接種相關(guān)的FS。

Barlow等總結(jié)了679942名兒童使用340386劑全細(xì)胞百白破疫苗(DTP)及137457劑麻風(fēng)腮疫苗(MMR)后FS及無熱驚厥的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)接種DTP引起的FS發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)僅在疫苗接種的當(dāng)天增加，出現(xiàn)率估計(jì)為6/10萬～9/10萬，接種MMR引起的FS發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)在疫苗接種后8～14d增加，出現(xiàn)率估計(jì)為25/10萬～34/10萬，但這些風(fēng)險(xiǎn)均不會遺留長期的不良影響。另一項(xiàng)大型研究表明，F(xiàn)S的風(fēng)險(xiǎn)在A型流感(H1N1)疫苗接種后的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍，但感染流感后FS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會提高更多。

無細(xì)胞DTP相比于全細(xì)胞DTP引發(fā)FS的風(fēng)險(xiǎn)更低。Cody等發(fā)現(xiàn)2歲以下兒童無細(xì)胞DTP接種2d內(nèi)FS的發(fā)生率為1/19496劑，而全細(xì)胞DTP接種2d內(nèi)FS的發(fā)生率為1/2835劑。與麻風(fēng)腮疫苗和水痘疫苗2種一起接種(MMR＋V)相比，麻風(fēng)腮-水痘聯(lián)合疫苗(MMRV)的發(fā)熱與驚厥風(fēng)險(xiǎn)增加。3價(jià)流感滅活疫苗和13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗不會提高FS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外，疫苗聯(lián)合接種會增加FS的風(fēng)險(xiǎn)，如流感疫苗與肺炎疫苗聯(lián)合接種，流感疫苗與無細(xì)胞DTP疫苗聯(lián)合接種。

疫苗相關(guān)的FS預(yù)后與非疫苗相關(guān)FS相比并無差別，Tartof等總結(jié)了3348例FS患者資料，將其分為疫苗相關(guān)FS組和非疫苗相關(guān)FS組，分析其因FS住院、FS再發(fā)和診斷為癲癇的情況。結(jié)果提示兩者的住院率及再發(fā)情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，之后發(fā)展為癲癇的風(fēng)險(xiǎn)也無不同。

2疫苗與無熱驚厥及癲癇

疫苗接種相關(guān)FS的患兒發(fā)展為癲癇的風(fēng)險(xiǎn)相比于非疫苗相關(guān)FS的患兒并未升高。隨著尋找癲癇病因手段的增多，癲癇發(fā)作的病因在越來越多的"疫苗相關(guān)性癲癇"患者中被發(fā)現(xiàn)。Verbeek等通過一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究分析了990例在接種疫苗后出現(xiàn)發(fā)作的患兒臨床資料，發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)患兒中，這些接種疫苗后出現(xiàn)發(fā)作的患兒，無論是癲癇性腦病還是良性癲癇，均因基因或結(jié)構(gòu)的異常導(dǎo)致癲癇出現(xiàn)。

早在1997年美國國家疫苗接種咨詢委員會(ACIP)就已經(jīng)提出對于已經(jīng)控制的驚厥或癲癇，或者病情已經(jīng)穩(wěn)定的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者可以接種DTP疫苗。在意大利2013年發(fā)表的關(guān)于癲癇和疫苗的指南中，Pruna等提出：(1)疫苗不會造成無熱驚厥或癲癇；(2)沒有證據(jù)表明疫苗與某種癲癇綜合征相關(guān)；(3)在已經(jīng)出現(xiàn)特發(fā)性或癥狀性癲癇的患兒中，疫苗相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)不會增加。同時(shí)他們建議有特發(fā)性或癥狀性癲癇的患兒在無禁忌證時(shí)接種疫苗。在我國2010年修訂的《中華人民共和國藥典》中也將DTP疫苗的接種禁忌證修正為腦病、未控制的癲癇和其他進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，但由于觀念更新緩慢，仍有一部分家長和醫(yī)務(wù)人員對常規(guī)疫苗接種過度保守。

3疫苗與癲癇性腦病

癲癇性腦病是由癲癇發(fā)作造成慢性神經(jīng)功能衰退的一組疾病的總稱，其發(fā)作具有年齡依賴性。兒童期大多數(shù)疫苗均在出生后18個(gè)月內(nèi)完成接種，其接種十分密集且于癲癇性腦病的發(fā)生時(shí)間區(qū)段相重合，因而很難判定疫苗接種與癲癇性腦病的出現(xiàn)是否存在因果關(guān)系。相繼有許多研究討論疫苗接種是否會造成癲癇性腦病這種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，這些研究均發(fā)現(xiàn)許多病例存在其他引起癲癇性腦病的病因，疫苗接種更像是一個(gè)觸發(fā)因素，而不是根本病因。

相當(dāng)一部分接種疫苗后出現(xiàn)癲癇性腦病的病例被認(rèn)為與嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇(SMEI)，又稱Dravet綜合征相關(guān)，這是一種由編碼鈉離子通道基因(SCN1A)突變所引起的單基因遺傳病。2006年澳大利亞的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在14例接種疫苗后出現(xiàn)癲癇性腦病的患者中有11例被診斷為Dravet綜合征。之后一個(gè)美國的病例系列報(bào)告也診斷5例疫苗接種后癲癇性腦病患者為Dravet綜合征。一般認(rèn)為疫苗接種促發(fā)了Dravet綜合征患者癲癇的發(fā)作，同一澳大利亞團(tuán)隊(duì)在之后的研究中發(fā)現(xiàn)，疫苗接種并不會影響Dravet綜合征患者的病情預(yù)后。一項(xiàng)荷蘭的研究同樣得出接種疫苗不會影響Dravet綜合征病程的結(jié)論。

Lateef等回顧性分析了165例被認(rèn)為出現(xiàn)疫苗相關(guān)腦損傷的病例，發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分宣稱出現(xiàn)疫苗相關(guān)損傷的患者有預(yù)先存在的精神或神經(jīng)系統(tǒng)異常。其中13%的病例在接種前即存在抽搐發(fā)作，10%的病例在接種前的神經(jīng)系統(tǒng)檢查中發(fā)現(xiàn)異常；最終69%的患者被診斷為癲癇，其中17%(28例)表現(xiàn)為肌陣攣癲癇，可能被診斷為SMEI。另外，還有16%的患者癲癇發(fā)作被認(rèn)為與疫苗接種無關(guān)，而是由結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)等導(dǎo)致。在他們的研究中，一部分患者在出現(xiàn)"疫苗損傷"之前就已經(jīng)存在神經(jīng)狀態(tài)異常，但由于嬰幼兒的發(fā)育評估比較困難，很難準(zhǔn)確判斷是否有預(yù)先存在的神經(jīng)或發(fā)育異常。

嬰兒痙攣癥(IS)是一種發(fā)生機(jī)制與免疫因素相關(guān)的癲癇性腦病，但免疫因素不是IS發(fā)生的決定性病因，腦發(fā)育不良、新生兒缺氧缺血性腦病、新生兒低血糖腦病、TSC等均能引起IS。在疫苗接種后出現(xiàn)IS的病例中，最多報(bào)道的是DTP疫苗。但一系列研究已經(jīng)證明，DTP未明顯增加接種后急性腦病等嚴(yán)重疾病的發(fā)生。Goodman等通過3種統(tǒng)計(jì)學(xué)模型(相關(guān)、時(shí)間聯(lián)系和無關(guān))檢驗(yàn)了DTP疫苗接種與IS的關(guān)系，結(jié)果顯示在已經(jīng)存在異常的患兒中兩者沒有聯(lián)系，而在既往正常的患兒中疫苗接種與IS提示為時(shí)間聯(lián)系，即在總體上DTP疫苗沒有增加致病率，而是縮短了發(fā)作出現(xiàn)的潛伏期，沒有數(shù)據(jù)能夠證明二者相關(guān)。

4小結(jié)

疫苗接種可導(dǎo)致FS的風(fēng)險(xiǎn)增加，但這種風(fēng)險(xiǎn)增加并非是疫苗損傷了神經(jīng)系統(tǒng)，而是疫苗接種后產(chǎn)生的發(fā)熱誘發(fā)了FS；疫苗相關(guān)FS與非疫苗相關(guān)FS的預(yù)后并無不同。疫苗接種后出現(xiàn)的癲癇及癲癇性腦病雖然與接種存在時(shí)間上的先后，但沒有證據(jù)顯示疫苗接種會損傷神經(jīng)系統(tǒng)造成癲癇發(fā)作。相當(dāng)一部分接種后出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患兒被發(fā)現(xiàn)存在其他產(chǎn)生癲癇的病因，如基因突變、腦結(jié)構(gòu)異常等。對于Dravet綜合征的患兒疫苗接種不會影響疾病的預(yù)后，合理選擇抗癲癇藥物有助于控制癲癇發(fā)作。然而在國家法定的甲、乙、丙3類傳染病中，脊髓灰質(zhì)炎、麻疹、流行性乙型腦炎、流行性腦脊髓膜炎、百日咳、白喉、新生兒破傷風(fēng)、腮腺炎等包含在乙、丙類傳染病之中，且這些可以通過疫苗接種降低發(fā)病率的疾病很可能是致死性的或伴嚴(yán)重、不可逆的并發(fā)癥。因此，對于公眾來說可能出現(xiàn)癲癇性疾病不應(yīng)該成為拒絕接種的理由，而對于已經(jīng)存在癲癇或其他神經(jīng)系統(tǒng)異常的患兒來說，疫苗接種并非絕對禁忌，但一定要待病情平穩(wěn)之后經(jīng)過神經(jīng)?？漆t(yī)師評估，并與家長溝通，在流行性乙型腦炎、白喉等烈性傳染病與疫苗接種的風(fēng)險(xiǎn)之間選擇，為患兒帶來最大利益。