Nature：重大發(fā)現(xiàn)！古老的RNase III抗病毒防御系統(tǒng)有望引發(fā)RNA治療變革

2018-07-18 來源：中國病毒學(xué)論壇標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：盡管人類主要依賴更加復(fù)雜的更加強(qiáng)大的抗病毒防御系統(tǒng)，但是早期的生命形式在十億年前形成的讓它們自己抵抗病毒的原始防御系統(tǒng)仍然能夠在人細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)到。如果科學(xué)家們能夠設(shè)計出有益的病毒，讓這些病毒利用這種古老的系統(tǒng)直接運送藥物到患病組織中，那么這種系統(tǒng)盡管比較簡單，但可能成為下一個精準(zhǔn)醫(yī)療時代的基礎(chǔ)

盡管人類主要依賴更加復(fù)雜的更加強(qiáng)大的抗病毒防御系統(tǒng)，但是早期的生命形式在十億年前形成的讓它們自己抵抗病毒感染的原始防御系統(tǒng)仍然能夠在人細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)到。如果科學(xué)家們能夠設(shè)計出有益的病毒，讓這些病毒利用這種古老的系統(tǒng)直接運送藥物到患病組織中，那么這種系統(tǒng)盡管比較簡單，但可能成為下一個精準(zhǔn)醫(yī)療時代的基礎(chǔ)。

在一項新的研究中，美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院病毒工程治療與研究中心主任、菲什伯格醫(yī)學(xué)教授BenjaminR.tenOever博士領(lǐng)導(dǎo)的一個研究團(tuán)隊從最初出現(xiàn)的原核生物（由單個細(xì)胞組成的簡單有機(jī)體，沒有細(xì)胞核和線粒體）開始追蹤了三代抗病毒防御系統(tǒng)的進(jìn)化。他們說，一種似乎可行的方案是設(shè)計自我復(fù)制的RNA（self-replicatingRNA），讓它們利用這種原本用來讓細(xì)胞免受病毒感染的古老系統(tǒng)，將藥物運送到患病組織中。通過利用這種原始的系統(tǒng)，RNA能夠經(jīng)改造后具有病毒的特定性質(zhì)，而且不用產(chǎn)生人體內(nèi)不受歡迎的免疫反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果于2017年6月28日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“RNaseIIInucleasesfromdiversekingdomsserveasantiviraleffectors”。

tenOever博士說，“這一發(fā)現(xiàn)揭示出生命如何進(jìn)化和病原體能夠?qū)@種進(jìn)化過程施加的影響。我們的古老的細(xì)胞祖先不得不進(jìn)化抵抗病毒的方法。當(dāng)病毒進(jìn)化時，這些抗病毒防御系統(tǒng)也會發(fā)生進(jìn)化。”

“我們?nèi)缃衲軌蚶眠@種古老的抗病毒系統(tǒng)的存在來構(gòu)建治療性載體或者說RNA，從而能夠比之前更加精確地實現(xiàn)新的治療目標(biāo)。這包括將基因、蛋白或其他的治療性分子直接運送到靶組織中。”

為了實現(xiàn)這一點，tenOever博士和他的團(tuán)隊不得不從最初出現(xiàn)的原核生物開始追蹤了三代抗病毒防御系統(tǒng)。

他們說，第一代抗病毒防御系統(tǒng)起出現(xiàn)在僅被一類由DNA組成的病毒感染的細(xì)胞中。在這些細(xì)胞中，生命的一些基礎(chǔ)的構(gòu)成單元（如酶）參與修剪在許多至關(guān)重要的細(xì)胞過程中發(fā)揮作用的特殊RNA。本質(zhì)上，這種修剪工具是一類被稱作核糖核酸酶IlI（RNaseIII）的蛋白剪刀。tenOever博士說，它們用于很多細(xì)胞功能中，但是當(dāng)真核生物（更加復(fù)雜的細(xì)胞，具有細(xì)胞核和線粒體）和RNA病毒出現(xiàn)時，它們被改編為一種抗病毒防御系統(tǒng)，即具有獨特的靶向RNA的抗病毒活性。

病原體與人體（以及其他生命形式）之間的斗爭在不斷激化，抗病毒防御非?？斓剡M(jìn)化，從而使得這種簡單的基于RNaseIII的防御系統(tǒng)很快地失去作用。在這時，多種其他的防御系統(tǒng)（兩種主要的抗病毒防御系統(tǒng)是抗病毒RNA干擾和干擾素系統(tǒng)）已進(jìn)化出，最終導(dǎo)致如今在使用的干擾素系統(tǒng)產(chǎn)生。tenOever博士說，“不同于RNaseIII防御系統(tǒng)，這種干擾素系統(tǒng)是基于蛋白的而不是基于RNA的，這就使得好幾十萬種不同的組分都試著以不同的方式抵抗病毒，但是這些系統(tǒng)之間仍然存在直接的進(jìn)化關(guān)聯(lián)性。所有在這些系統(tǒng)中發(fā)揮主要作用的組分彼此間存在關(guān)聯(lián)，而且這種古老的RNaseIII防御系統(tǒng)仍然少量地存在于我們的細(xì)胞中。一般而言，生命從不會發(fā)明新的東西，僅是將舊的東西進(jìn)行用途改用。”

他如今正在研究的這種平臺利用工程病毒或簡單的自我復(fù)制的RNA作為研究對象，它們對這種RNaseIII防御系統(tǒng)特別敏感。tenOever團(tuán)隊認(rèn)為他們能夠控制RNA或人造病毒對這種防御系統(tǒng)的敏感性，這樣它們就有足夠的時間運送所需的基因或治療性生物制劑藥物。

RNaseIIInucleasesfromdiversekingdomsserveasantiviraleffectors

Abstract

IncontrasttotheDNA-basedvirusesinprokaryotes,theemergenceofeukaryotesprovidedthenecessarycompartmentalizationandmembranousenvironmentforRNAvirusestoflourish,creatingtheneedforanRNA-targetingantiviralsystem1,2.Presentdayeukaryotesemployatleasttwomaindefencestrategiesthatemergedasaresultofthisviralshift,namelyantiviralRNAinterferenceandtheinterferonsystem2.HerewedemonstratethatDroshaandrelatedRNaseIIIribonucleasesfromallthreedomainsoflifealsoelicitauniqueRNA-targetingantiviralactivity.SystemicevolutionofligandsbyexponentialenrichmentofthisclassofproteinsillustratestherecognitionofunbranchedRNAstemloops.Biochemicalanalysesrevealthat,inthiscontext,Droshafunctionsasanantiviralclamp,conferringsterichindranceontheRNA-dependentRNApolymerasesofdiversepositive-strandedRNAviruses.WepresentevidenceforcytoplasmictranslocationofRNaseIIInucleasesinresponsetovirusindiverseeukaryotesincludingplants,arthropods,fish,andmammals.ThesedataimplicateRNaseIIIrecognitionofviralRNAasanantiviraldefencethatisindependentof,andpossiblypredates,otherknowneukaryoticantiviralsystems.

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