1.Science：開發(fā)出抵抗流感病毒的廣譜抑制劑
在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所（TSRI）和比利時楊森研發(fā)公司（JanssenResearch&Development）的研究人員設(shè)計出能夠中和一系列流感病毒毒株的人工肽分子。這些設(shè)計的肽分子有潛力被開發(fā)為靶向流感病毒的藥物。相關(guān)研究結(jié)果于2017年9月28日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Potentpeptidicfusioninhibitorsofinfluenzavirus”。論文通信作者為TSRI結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授IanWilson和楊森研發(fā)公司的MariaJ.P.vanDongen。
這些開發(fā)出的肽分子阻斷大多數(shù)傳播的第1組甲流病毒（group1influenzaAvirus）的傳染性，包括H5N1，即在亞洲已導(dǎo)致上百人感染和死亡的一種禽流感病毒毒株；在2009～2010年導(dǎo)致全球流行病的H1N1豬流感病毒毒株。
這些研究人員設(shè)計了這些肽分子來模擬兩種近期發(fā)現(xiàn)的“超級抗體（super-antibodies）”的病毒結(jié)合區(qū)域。已知這兩種超級抗體能夠中和幾乎所有的甲流病毒毒株?？贵w是一種大分子蛋白，它的生產(chǎn)成本很高，因此通過注射或灌注加以給送。然而，“這項研究開發(fā)的這些肽分子有潛力在未來成為作為丸劑加以給送的藥物”。
2.Vaccine：流感疫苗研究大突破！只需一針就能抵御流感病毒侵襲
季節(jié)性流感疫苗有點(diǎn)像當(dāng)?shù)氐奶鞖忸A(yù)報，根據(jù)地方的情況以及盛行風(fēng)的方向，氣象學(xué)家就能夠預(yù)測未來的天氣如何，而追蹤流感“洲際旅行”的專家們也在從事著相似的工作；Meinig生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院的研究人員DavidPutnam表示，流行病學(xué)家會監(jiān)測東南亞地區(qū)流行的流感毒株，他們通常會選擇三種或四種，而且還會預(yù)測流感流行毒株是哪些？
通常情況下這些研究者的預(yù)測是準(zhǔn)確的，但有時候也會出錯，由于流感病毒蛋白的突變每年所研發(fā)的疫苗也并不盡相同；但流感病毒的特定蛋白并不會發(fā)生改變，刊登在國際雜志Vaccine上的一篇研究報告中，研究人員就對流感病毒其中一種名為Matrix-2(M2)的保守蛋白進(jìn)行研究，將其置于一種納米級別的緩釋“膠囊”中，從而開發(fā)出了一種能夠有效抵御新甲型流感(H1N1)流行的速效、
持久多菌株疫苗。
這種膠囊是細(xì)菌的外膜囊泡（OMV），其是一種基于膜的納米結(jié)構(gòu)，利用，致病性的大腸桿菌所開發(fā)。甲型流感病毒常常能夠移動靶點(diǎn)，年復(fù)一年地發(fā)生著變化，而且還能夠演變成為大流行，并且在大范圍內(nèi)進(jìn)行傳播，進(jìn)而使得人群處于疾病風(fēng)險之中；文章中，研究人員利用OMVs的多樣性開發(fā)出了一針接種型疫苗（asingle-shotvaccine）；OMVs常常能夠有效抵御其它多種致死性的病原體。
從進(jìn)化角度來講，M2蛋白通常存在于鳥類、豬和人類的流感序列中，因此研究人員利用來自鳥類的兩種序列、來自豬及人類的一種序列，將其組裝形成一種多靶點(diǎn)抗原，研究者Putnam表示，菌株來自人類的毒株會發(fā)生突變，但我們至少知道這些突變是哪里來的。研究人員發(fā)現(xiàn)，與典型的8周多針疫苗接種體系相比，當(dāng)接種新型疫苗后，感染甲型流感病毒的小鼠僅在4周內(nèi)就能夠產(chǎn)生高水平的抗體，而且這種保護(hù)效應(yīng)比較持久，6個月后，所有接種OMV疫苗的小鼠都在致死性的甲型流感病毒感染中存活下來了。
3.PNAS：重磅！科學(xué)家有望開發(fā)出通用型流感疫苗！
近日，一篇刊登在國際雜志PNAS上的研究報告中，來自洛克菲勒大學(xué)的研究人員通過研究設(shè)計了一種新型策略，或能改善當(dāng)前的流感疫苗更好地保護(hù)機(jī)體抵御不斷變異的流感病毒，如果這項研究成功的話那么人們或許就能夠明顯減少流感疫苗的注射。
研究者TaiaT.Wang博士表示，我們擁有一種簡單直接的方法來開發(fā)廣譜性的保護(hù)性流感疫苗，當(dāng)前的流感疫苗能夠保護(hù)機(jī)體抵御三種或四種特殊的流感病毒，這些流感病毒就是科學(xué)家們預(yù)測可能在特殊流感季節(jié)中流行的毒株；然而在一項最新的實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，他們能夠改變這種疫苗來保護(hù)小鼠抵御另外兩種病毒的侵襲，其中一種流感病毒很有可能引發(fā)全球性的疫情爆發(fā)，同時研究人員認(rèn)為，設(shè)計一種簡單通用的疫苗來保護(hù)人們抵御所有引發(fā)流感的病毒似乎非常重要。
早期實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)注射流感疫苗后不久，對疫苗產(chǎn)生最佳反應(yīng)的人們機(jī)體中就會產(chǎn)生較高水平的免疫蛋白，即抗體，這些抗體的表面結(jié)構(gòu)會發(fā)生重要的改變。相比直接抵御病毒而言，這些改變后的抗體能夠扮演一種特殊信號促進(jìn)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生能夠鎖定病原體的抗體。
文章中，研究人員JadMaamary及其同事利用類似改變的抗體來支持常規(guī)流感疫苗的開發(fā)，在近期的實驗中，他們發(fā)現(xiàn)，這種新型被改進(jìn)后的疫苗能夠保護(hù)小鼠抵御多種流感病毒的侵襲，比如H1N1、H5N1以及能夠潛在引發(fā)大流行的禽流感病毒等。
4.NatImmunol:病毒感染可以治療自體免疫疾病
抗體是抵
抗病毒或細(xì)菌入侵機(jī)體的關(guān)鍵武器，它通過中和病原體的方式發(fā)揮作用。然而，隨著機(jī)體在針對感染產(chǎn)生更加有效的抗體的同時，也會產(chǎn)生結(jié)合能力更加強(qiáng)的自體免疫性抗體分子，從而引發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性
紅斑狼瘡以及多發(fā)性硬化等等。
最近，來自阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校醫(yī)學(xué)院的助理教授AndréBallesteros-Tato等人則針對這一問題進(jìn)行了深入了研究。在發(fā)表在《natureimmunology》雜志上的一篇文章中，Ballesteros-Tato等人利用小鼠模型研究了免疫系統(tǒng)抑制自體免疫疾病的調(diào)節(jié)機(jī)制。通過給小鼠接種流感病毒，作者發(fā)現(xiàn)小鼠免疫反應(yīng)的后期會產(chǎn)生一種特異性的免疫細(xì)胞，即T濾泡調(diào)節(jié)性細(xì)胞（TFR）。這些細(xì)胞能夠抑制自體免疫抗體的產(chǎn)生，但同時不會對抗病毒免疫反應(yīng)有任何影響。
濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相比調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是此前了解較少的細(xì)胞類群。UAB的研究者們發(fā)現(xiàn)這兩類細(xì)胞在病毒感染過程中的作用并不相同。眾所周知，IL-2在免疫反應(yīng)發(fā)生時會有顯著的升高，并且能夠刺激常規(guī)Treg的增殖。在小鼠實驗中，作者發(fā)現(xiàn)這類細(xì)胞的數(shù)量在感染一星期之后達(dá)到了頂峰。然而，作者發(fā)現(xiàn)IL-2信號則會抑制TFR的表達(dá)，其中Blimp1起著關(guān)鍵的作用：Blimp1能夠抑制Bcl-6的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而抑制TFR的表達(dá)。
當(dāng)流感病毒數(shù)量得到控制以及IL-2的水平降低之后，一些Treg細(xì)胞表面CD25（IL-2的受體）的表達(dá)量開始下降，這些細(xì)胞Bcl-6的轉(zhuǎn)錄活性升高，進(jìn)而向TFR方向分化，并且在感染30天之后達(dá)到了頂峰。TFR細(xì)胞能夠遷移至淋巴結(jié)的濾泡中，幫助B細(xì)胞基因重排產(chǎn)生更加強(qiáng)的抗體。
5.Vaccine：新研究認(rèn)為流感疫苗與流產(chǎn)存在關(guān)聯(lián)引質(zhì)疑
近日，網(wǎng)絡(luò)頭條充斥著將流感疫苗與流產(chǎn)相關(guān)聯(lián)的消息。美國《華盛頓郵報》稱，一項新研究中“潛在關(guān)聯(lián)的暗示”可能導(dǎo)致對疫苗安全性的質(zhì)疑。該文章作者之一是威斯康星州馬斯菲爾德研究所廣受尊敬的流感研究者EdwardBelongia，他同時擔(dān)任美國免疫接種問題咨詢委員會主任。
這項小規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，兩年內(nèi)接種含有一種特定病毒株流感疫苗的女性存在流產(chǎn)的幾率略高一些，研究中充滿了“可能”“或許”“或者會”等詞匯。研究人員自己也強(qiáng)調(diào)了這項新工作的“重要”局限。
研究人員稱：“這種交互作用并非先驗假設(shè)；其結(jié)論是在各種亞群組小規(guī)模女性中經(jīng)事后分析產(chǎn)生的。”最令人信服的研究往往是先有假設(shè)，然后跟蹤干預(yù)前后的大規(guī)模群體以驗證它是否站得住腳。這項研究對比了485名發(fā)生流產(chǎn)的女性和485名未發(fā)生流產(chǎn)的女性，然后根據(jù)年齡將她們分為次一級的群組。
6.eLife：麻省理工學(xué)院發(fā)現(xiàn)如何減緩流感病毒進(jìn)化新方法
流感病毒攜帶了8個基因組片段，這些片段全部都是由RNA編碼的。其中，病毒研究人員對血凝素蛋白（HemagglutininProtein）的基因很感興趣。這種蛋白存在于病毒包膜表面，與受感染的宿主細(xì)胞相互作用。大多數(shù)流感疫苗都針對這種蛋白質(zhì)來防止病毒入侵。但是因為病毒蛋白可以迅速進(jìn)化，使原有疫苗失去目標(biāo)，所以這些疫苗必須每年更新才能跟上蛋白質(zhì)進(jìn)化的速度。
這種快速的進(jìn)化給病毒本身也帶來了挑戰(zhàn)。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)發(fā)生突變的時候，這些蛋白質(zhì)可能無法折疊成細(xì)胞所需要的形狀，從而不能執(zhí)行原本的功能。早前，MIT生物學(xué)教授SusanLindquist的開創(chuàng)性研究表明，在許多生物體內(nèi)，內(nèi)源性蛋白質(zhì)的進(jìn)化依賴于生物體內(nèi)的分子伴侶（chaperone）。分子伴侶可以幫助突變蛋白質(zhì)折疊成正確的形狀。
在這項研究中，MIT研究小組調(diào)查了病毒是否可以利用宿主的分子伴侶來幫助自己進(jìn)化。
熱休克蛋白（heatshockprotein）是一種關(guān)鍵的分子伴侶蛋白。為了證明他們的假設(shè)，研究人員通過抑制細(xì)胞內(nèi)熱休克蛋白hsp90，生成了一組具有低蛋白折疊活性的細(xì)胞。而在另一組細(xì)胞中，他們使用了早前Shoulders開發(fā)的化學(xué)
遺傳方法，提高了這些細(xì)胞內(nèi)分子伴侶的數(shù)量，從而創(chuàng)造了一個具有高蛋白折疊活性的細(xì)胞環(huán)境。
隨后，他們用一種流感病毒感染了這兩組細(xì)胞以及一組具有正常蛋白質(zhì)折疊活性的細(xì)胞，然后讓病毒進(jìn)化了將近200代。他們發(fā)現(xiàn)，相比于在具有低蛋白折疊活性的細(xì)胞中，這種病毒在有高蛋白折疊活性的細(xì)胞中進(jìn)化得更快。
“這一發(fā)現(xiàn)表明，當(dāng)你的熱休克反應(yīng)被激活的時候，流感病毒會很快獲得可以對它有益的新特性。但是當(dāng)你有關(guān)鍵的分子伴侶被抑制的時候，流感的進(jìn)化就會慢下來了”，Shoulders說道。
他們發(fā)現(xiàn)，流感病毒的快速進(jìn)化部分依賴于它們可以利用受感染宿主細(xì)胞的一些機(jī)制的能力。具體來講，是依賴于宿主細(xì)胞內(nèi)的分子伴侶。流感病毒常常利用這類蛋白令自身突變的病毒蛋白正確折疊并發(fā)揮正常作用。而當(dāng)病毒無法從宿主的分子伴侶那里得到幫助時，它們的進(jìn)化速度就會比平?？梢缘玫椒肿影閭H幫助的時候緩慢的多。
結(jié)果表明，干擾宿主細(xì)胞中的伴侶分子有助于防止流感病毒對現(xiàn)有藥物以及疫苗產(chǎn)生耐藥性。
7.CellHostMicrobe：復(fù)旦發(fā)現(xiàn)H7N9禽流感新抗體可保護(hù)小鼠不被感染
H7N9禽流感藥物研發(fā)取得重要進(jìn)展。9月29日，澎湃新聞記者從復(fù)旦大學(xué)獲悉，該?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院應(yīng)天雷課題組，發(fā)現(xiàn)了可靶向H7N9禽流感病毒新表位的高活性抗病毒全人源抗體m826。
據(jù)研究團(tuán)隊介紹，m826抗體是從一個超大型天然全人源抗體庫中篩選得到的。該抗體具有獨(dú)特的作用機(jī)制：其通過靶向H7N9禽流感病毒血凝素上的一個新表位，不直接中和病毒，而是誘發(fā)很強(qiáng)的ADCC活性，從而招募天然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞，來消滅病毒及被病毒感染的細(xì)胞。
進(jìn)一步的動物實驗證明，m826抗體無論用于預(yù)防或治療，均可完全保護(hù)小鼠不被高劑量禽流感病毒感染，具有很強(qiáng)的體內(nèi)抗病毒活性。
此外，該抗體還是一種天然的“胚系”抗體，幾乎沒有經(jīng)過任何體細(xì)胞突變。研究人員不僅可在H7N9感染康復(fù)后的病人體內(nèi)找到與m826抗體類似的抗體序列，還可以在健康人、嬰兒體內(nèi)找到極類似的抗體。
8.Lancetinfectdis：對于流感，奧司他韋、金剛烷胺和利巴韋林聯(lián)合療法竟不比奧司他韋單一療法的效果好！
盡管已經(jīng)建立了長期的疫苗接種計劃和通過審批的抗病毒藥物，但流感仍具有很大的社會經(jīng)濟(jì)和健康影響。臨床前數(shù)據(jù)表明聯(lián)合抗病毒療法比單純用奧司他韋治療流感效果更好。
現(xiàn)研究人員進(jìn)行一隨機(jī)雙盲多中心的2期試驗，多個國家的50個醫(yī)療單位探究奧司他韋、金剛烷胺和利巴韋林聯(lián)合方案與奧司他韋單一療法針對流感的療效差異。招募年滿18歲的并發(fā)癥風(fēng)險增加的流感患者，隨機(jī)分組（1：1），一組予以奧司他韋（75mg）、金剛烷胺（100mg）和利巴韋林（600mg）聯(lián)合療法一組予以奧司他韋單、安慰劑（與金剛烷胺、利巴韋林匹配）；口服2/日持續(xù)用藥5天；隨訪28天。受試者經(jīng)中心實驗室通過鼻咽部樣本確診流感，并至少接受一劑量藥物治療。主要結(jié)點(diǎn)：第3天鼻咽部試子中可用PCR檢測出病毒的患者的比例。
2011年3月1日-2016年4月29日，共招募633位志愿者（聯(lián)合抗病毒療法316人、單一療法317人）。394位（聯(lián)合組200位、單一組194位）符合主要分析。聯(lián)合治療組和單一療法組分別有80例（40.0%）和97例（50.0%）在第3天檢測出病毒（平均差10.0%95%CI0.2-19.8，p=0.046）。常見副作用是胃腸反應(yīng)：主要是惡心（聯(lián)合組12%vs單一組11%）、腹瀉（10%vs11%）、嘔吐（7%vs4%）。在多個臨床次要結(jié)點(diǎn)則沒有明顯差異（如癥狀持續(xù)的中位時間，4.5天vs4.0天，p=0.21）。單一療法組有一例年長志愿者于第13天死于心血管意外，經(jīng)鑒定與研究干預(yù)無關(guān)。
9.DrugSafety：含有佐劑的（AS03）A/H1N12009流感疫苗和實體器官移植排斥
近日，國際雜志《DrugSafety》上在線發(fā)表一項關(guān)于含有佐劑的（AS03）A/H1N12009流感疫苗和實體器官移植排斥的系統(tǒng)信號評估和經(jīng)驗教訓(xùn)，通過本研究，研究人員調(diào)查了（AS03）A/H1N12009流感疫苗免疫后的實體器官移植（SOT）排斥反應(yīng)的信號。并回顧了潛在的免疫機(jī)制，進(jìn)行了定量分析。探討了藥物流行病學(xué)研究的可行性。
研究總體結(jié)果，包括藥物流行病學(xué)研究的數(shù)據(jù)，支持SOT受體中含有佐劑（AS03）流感疫苗接種的安全性。研究的經(jīng)驗教訓(xùn)突出了調(diào)查疫苗和潛在相關(guān)不良后果之間合理的生物機(jī)制的重要性，以及為安全信號調(diào)查選擇適當(dāng)?shù)难芯凯h(huán)境和設(shè)計的重要性。
10.NEJM：2015-2016年流感病毒疫苗的效果調(diào)查
透射電鏡下的H3N2病毒。圖片來源：美國疾病控制和預(yù)防中心。
2015-2016年間用于減毒活流感疫苗的A（H1N1）pdm09病毒株發(fā)生了變化，因為該疫苗2013-2014年治療兒童流感無效。本研究旨在使用流行性感冒病毒亞單位疫苗效能網(wǎng)來評估這種改變的效果，作為2015-2016年流感疫苗效果評價的一部分。
研究共納入了6個月及以上因急性呼吸道疾病而就診的患者。使用試驗陰性設(shè)計，研究人員評估了疫苗有效性為(1?OR)×100，其中OR是接種疫苗與未接種疫苗患兒流感病毒測試陽性的比值比。計算滅活疫苗和減毒活疫苗的單獨(dú)評估。
結(jié)果研究共納入了6879名受試者，1309（19%）名流感病毒測試陽性，主要為A(H1N1)pdm09(11%)和流感B(7%)。流感冒病毒對流感的有效性為48%（95%CI，41-55，p＜0.001）。2-17歲的患者，流感滅活疫苗的有效性為60%（95%CI，47-70；P＜0.001），減毒活疫苗并未發(fā)現(xiàn)有效（疫苗的有效性5%；95%CI，?47~39；P=0.80）。針對A(H1N1)pdm09的滅活疫苗的有效性為63%（95%CI，45-75；P＜0.001），減毒活疫苗為-19%（95%CI，?113~33；P=0.55）。
總之，該調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，2015-2016年間，流感疫苗可降低患流感的風(fēng)險。然而，減毒活疫苗被發(fā)現(xiàn)在兒童患者中無效。因為自2015-2016年用于減毒活疫苗的A（H1N1）pdm09病毒并未改變，因此免疫接種咨詢委員會臨時建議2016-2017年流感季不要使用減毒活疫苗。
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