雖然流感病毒尚未襲擊北半球，但注射流感疫苗的季節(jié)已然到來。藥房外面的橫幅催促道：“請現(xiàn)在就接種流感疫苗。”不過，沒有被宣傳的是疫苗大多表現(xiàn)平平。最常用的流感疫苗僅能保護不超過60%的接種者。有些年份，疫苗的效力甚至降到10%。美國明尼蘇達大學流行病學家MichaelOsterholm表示，考慮到嚴重的流感季節(jié)僅在美國便會導致5萬人死亡，“10%～60%的保護總比沒有的好”。然而，對于如此嚴重的公共衛(wèi)生威脅來說，疫苗提供的保護嚴重不足。如今，研究人員正試圖理解為何疫苗會經(jīng)常喪失效力以及如何生產(chǎn)效果更好的疫苗。

　　他們正在質(zhì)疑曾被廣泛接受的觀點：當生產(chǎn)商在流感季節(jié)到來前數(shù)月便開始動工并且錯誤地猜測了哪些病毒株最終將會擴散時，疫苗就會失敗。相反，研究人員意識到，即便正確的病毒株被用于生產(chǎn)疫苗，后者可能還是會失敗。部分原因在于其被生產(chǎn)出來的方式，或者個體免疫系統(tǒng)的特性。“這比我們此前認為的更加復雜。”Osterholm表示，“和10年前相比，我現(xiàn)在對于流感的了解可能更少。”

　　疫苗效力被夸大

　　流感疫苗教會人體產(chǎn)生對抗病毒表面蛋白——流感血凝素（HA）頭部的抗體。理想狀況下，這些抗體能預防HA黏附到細胞受體上，從而阻止感染。然而，由于HA的頭部具有高度變異性，因此疫苗生產(chǎn)商每年必須提出新配方。

　　幾十年來，研究人員認為，如果流感疫苗同正在流行的病毒株有著很好的匹配度，便會提供堅實的保護。同時，貫穿上世紀40年代到60年代的研究表明，流感疫苗的效力為70%～90%。不過，這些研究依賴于一種具有誤導性的方法。鑒于沒有簡單的方法探測血液中的病毒，研究人員會測量抗體水平并尋找感染后出現(xiàn)的高峰。隨后，上世紀90年代，靈敏的聚合酶鏈反應測試使研究人員得以真正測量病毒水平。他們由此講述了一個不同的故事。事實證明，一些人在接觸病毒后并未出現(xiàn)大的抗體高峰，因此被認為接種疫苗成功。但實際上，他們表現(xiàn)出病毒水平的突升，而這預示著感染。較早之前的評估夸大了疫苗效力。更重要的是，即便疫苗和正在流行的病毒株看上去非常匹配，它的效力有時也很低?？隙ㄓ衅渌虑檎诎l(fā)生。

　　在疫苗被生產(chǎn)出來后，正在流行的病毒株繼續(xù)發(fā)生突變，由此導致的“逃逸變異株”通常被認為是疫苗失敗的原因。不過，密歇根大學公共衛(wèi)生學院流行病學家ArnoldMonto對逃逸變異株發(fā)揮了重要作用表示懷疑。在不久前發(fā)表于bioRxiv預印本的文章中，Monto團隊報告了在5個流感季節(jié)從人體中收集的249個病毒樣本的DNA測序結(jié)果。不出所料，他們發(fā)現(xiàn)了大量的HA突變，但大多數(shù)令病毒的毒性減弱，使其喪失了在人類之間傳播的能力。為此，Monto提出，能夠存活的逃逸變異株是如此罕見，以至于無法解釋年復一年見到的疫苗失敗現(xiàn)象。

　　改良現(xiàn)有疫苗的方法

　　相反，加拿大溫哥華卑詩疾病控制中心流行病學家DanutaSkowronski將疫苗失敗歸咎于疫苗株本身的突變。最常見的流感疫苗含有“滅活病毒”，而制造商會讓它們在雞蛋中生長。正如Skowronski團隊在2014年首次報告的，病毒在雞蛋中生長時會發(fā)生突變，從而導致疫苗無法阻擋正在流行的病毒株。

　　“我認為，這些突變發(fā)揮了重要作用。”賓夕法尼亞大學病毒免疫學家ScottHensley表示。他掌握的初步證據(jù)顯示，適應了雞蛋的突變是2016～2017流感季節(jié)使用的疫苗保護效力變?nèi)醯谋澈笤颉ensley還指出了另一團隊近期開展的研究：將在雞蛋中生長的疫苗同含有轉(zhuǎn)基因HA且回避了突變問題的疫苗進行比對。基因工程疫苗提供了更加堅實的保護。Hensley認為，這提供了一種改善現(xiàn)有疫苗的方法。“15年后，如果我們的流感疫苗還是在雞蛋中生長出來，我會感到震驚。”

　　與此同時，Hensley提到了另一種減少失敗幾率的方法——改善挑選疫苗株的技術(shù)。疫苗生產(chǎn)商極度依賴于一種舊技術(shù)：即將雪貂暴露于候選疫苗株，然后評估它們能否阻止從自然感染流行病毒株的人體內(nèi)分離出來的病毒株。Hensley介紹說，基因比較能獲得更好的匹配度。

　　理解免疫反應

　　理解同保護存在關聯(lián)的免疫反應也有助于改良疫苗。對包括HA莖部和另一種病毒表面蛋白神經(jīng)氨酸苷酶在內(nèi)的靶點而非HA頭部產(chǎn)生的免疫反應，并未引起太多關注。令事情進一步復雜化的是每年多次暴露于流感產(chǎn)生的來自疫苗和野生型病毒的免疫“遺產(chǎn)”。“第一次和隨后暴露于病毒的影響是什么？”紐約西奈山伊坎醫(yī)學院流感疫苗研究人員AdolfoGarca-Sastre表示，“這使獲得關于正在發(fā)生什么的確鑿數(shù)據(jù)變得非常困難。”

　　Hensley團隊證實，免疫系統(tǒng)還會因兒童首次暴露于流感而出現(xiàn)偏差。首次暴露會留下影響對后續(xù)疫苗反應的“幽靈”。這或許能解釋為何在2013～2014流感季節(jié)中年人遭到并未感染大多數(shù)疫苗接種者的病毒變異株不同尋常的重擊。該團隊的研究顯示，在這個年齡段，疫苗會激發(fā)出和在兒童中見到的相似但不相同的HA抗體，由此導致的免疫反應會錯過靶點。“這些初次暴露真的會塑造我們一生如何應對流感病毒。”Hensley表示。

　　其他證據(jù)顯示，多次接種疫苗會令人對一些HA的免疫反應變遲鈍。“我們對這種影響的了解并不夠，以至于目前無法提出任何建議。”最近領導了一項元分析的威斯康辛馬什菲爾德診所流行病學家EdwardBelongiab表示，“最好的策略仍是每年獲得一種疫苗。”這對老年人或者有免疫缺陷的人來說尤其重要：如果接受了免疫注射，即便疫苗無法阻止感染，他們患上的疾病可能也不會那么嚴重。

　　Skowronski表示，很多流感研究人員在探討疫苗問題時非常猶豫，“因為他們害怕受到反對疫苗接種沖突的影響”。她認為，這是錯誤的。“除非我們開展這些討論，否則將永遠無法改良疫苗。”

　　與此同時，Skowronski認為，該領域必須更加積極地追尋一種通用的流感疫苗。其將對抗多種病毒株，并且能使用若干年。美國國家過敏和傳染病研究所所長AnthonyFauci對此表示贊同。他打算通過創(chuàng)建一個囊括頂級研究人員的聯(lián)盟加速這一工作，并且希望明年的預算能提供這方面資助。“在接下來的幾年里，我將把生產(chǎn)通用的流感疫苗當作首要任務。”Fauci說，“我們必須做得更好。”