山東大學(xué)藥學(xué)院發(fā)現(xiàn)新一代高效抗耐藥性 HIV- 1 抑制劑

2017-06-28 來(lái)源：淡藍(lán)公益標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：艾滋?。ˋIDS）是當(dāng)今世界嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康的傳染性疾病，其病原體為人免疫缺陷病毒（HIV），其中 HIV- 1 是致病的主要亞型。在 HIV- 1 的生命周期中，逆轉(zhuǎn)錄酶（reverse transcriptase，RT）攜帶病毒遺傳信息的單鏈 RNA 逆轉(zhuǎn)錄成雙鏈 DNA，是抗艾滋病藥物設(shè)計(jì)的關(guān)鍵靶標(biāo)。

　　其中，RT抑制劑主要包括核苷類(lèi)和非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，而HIV-1非核苷類(lèi)抑制劑（non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NNRTIs）具有活性高、選擇性強(qiáng)、毒性低等諸多優(yōu)點(diǎn)，是目前治療艾滋病高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（俗稱(chēng)“雞尾酒療法”）的重要組成部分。但由于HIV-1病毒的高變異性，第一代NNRTIs對(duì)大量的耐藥株不敏感，包括L100A、Y181C和Y181C+K103N（臨床最嚴(yán)重的耐藥株之一）等。第二代NNRTIs對(duì)多種耐藥株具有很高的抑制活性，但較低的水溶性和較差的透膜性導(dǎo)致其生物利用度低、口服劑量加大，從而引起毒副作用和交叉耐藥等問(wèn)題。另外，隨著依曲韋林（ETV）及利匹韋林（RPV）臨床的常規(guī)化應(yīng)用，一些耐變異毒株也隨之出現(xiàn)，顯著地降低了ETV及RPV的臨床療效。因此，通過(guò)合理的結(jié)構(gòu)修飾得到高效、廣譜抗耐藥以及具有良好藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的NNRTIs是當(dāng)前抗艾滋病藥物研究的重要領(lǐng)域之一。

　　以最新一代抗艾滋病藥物依曲韋林為先導(dǎo)化合物，山東大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)研究所的劉新泳教授課題組與比利時(shí)Leuven大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物與免疫學(xué)研究所合作，發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)對(duì)HIV-1野生株及多數(shù)臨床常見(jiàn)突變株均優(yōu)于上市藥物依曲韋林的噻吩并嘧啶類(lèi)化合物，但美中不足的是，代表性化合物K-5a2對(duì)臨床最常見(jiàn)的單突變株K103N以及雙突變株Y181C+K103N的活性仍有待改善。為進(jìn)一步提高對(duì)這兩種臨床最常見(jiàn)突變株的活性，該團(tuán)隊(duì)以K-5a2為先導(dǎo)化合物，根據(jù)靶標(biāo)三維空間的適配性要求，特別是蛋白溶劑界面柔性區(qū)域的結(jié)構(gòu)特征，綜合運(yùn)用基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的合理藥物設(shè)計(jì)及抗耐藥性藥物設(shè)計(jì)策略（形成主鏈氫鍵、精準(zhǔn)靶向保守型氨基酸等），依次對(duì)其右翼、中心雜環(huán)和左翼進(jìn)行了系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾（圖1），以探討未知的化學(xué)空間，并完善該類(lèi)抑制劑的構(gòu)效關(guān)系；采用多樣性導(dǎo)向的結(jié)構(gòu)修飾，可克服柔性靶標(biāo)與配體精準(zhǔn)結(jié)合模式的不可預(yù)知性；設(shè)計(jì)合成了多系列噻吩并嘧啶類(lèi)HIV-1NNRTIs并進(jìn)行了細(xì)胞及靶點(diǎn)水平的生物活性測(cè)試以及早期成藥性評(píng)價(jià)，最終發(fā)現(xiàn)多個(gè)對(duì)HIV-1野生株及臨床常見(jiàn)的嚴(yán)重耐藥株均有納摩爾水平抑制活性的化合物。

　　化合物25a（DK5-1）具有抑制HIV-1野生株和多種臨床常見(jiàn)突變株的活性，較先導(dǎo)化合物K-5a2和依曲韋林均有大幅度提高。其中，抑制臨床最常見(jiàn)的突變株K103N的活性（EC50=0.908nM）是K-5a2的3倍；尤其是抑制臨床嚴(yán)重的雙突變株RES056（EC50=5.50nM）的活性是K-5a2的6倍、依曲韋林的3倍。對(duì)單突變株L100I、Y181C、Y188L和E138K，25a的EC50值均小于5.5nM，遠(yuǎn)優(yōu)于上市藥物依曲韋林。初步的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)顯示25a在大鼠體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間為1.7小時(shí)，半衰期為3.93小時(shí)，并顯示出良好的口服生物利用度（F=16.19%）。小鼠急性毒性試驗(yàn)表明，其LD50>2000mg/kg，心臟毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示其抑制hERG鉀離子通道的作用較低。目前正在對(duì)25a進(jìn)行后續(xù)的成藥性和臨床前評(píng)價(jià)。

　　另外，本文作者還通過(guò)分子模擬分析了該類(lèi)化合物的作用模式及抗耐藥性機(jī)理。作者指出，除了DAPY類(lèi)化合物經(jīng)典的作用力之外，25a的右翼磺酰胺基團(tuán)可與蛋白溶劑界面的Lys104和Val106的主鏈之間形成關(guān)鍵氫鍵作用，左翼新引入的氰基乙烯基基團(tuán)指向由高度保守氨基酸Phe227和Trp229組成的狹長(zhǎng)通道，并與之形成緊密的疏水作用，這也是25a能對(duì)多數(shù)耐藥株保持高效抑制活性的主要原因。該研究的一些啟示對(duì)其他易突變型或配體結(jié)合位點(diǎn)高度柔性靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)具有普遍的參考價(jià)值（圖1）。

　　上述研究?jī)?nèi)容已在線發(fā)表于美國(guó)化學(xué)會(huì)藥物化學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊JournalofMedicinalChemistry上，第一作者為山東大學(xué)藥學(xué)院的康東偉博士，山東大學(xué)藥學(xué)院的劉新泳教授、展鵬副教授及比利時(shí)魯汶大學(xué)的ChristophePannecouque教授為本論文的共同通訊作者?；衔锏乃幋鷦?dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)由山東大學(xué)第二附屬醫(yī)院的方增軍協(xié)助完成。目前，該成果已申請(qǐng)中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利與國(guó)際專(zhuān)利，有多家制藥公司對(duì)該類(lèi)抗艾滋病候選藥物表現(xiàn)出濃厚的開(kāi)發(fā)興趣。

　　該研究工作得到了多項(xiàng)科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委國(guó)際合作重點(diǎn)項(xiàng)目及面上項(xiàng)目以及山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（重大關(guān)鍵技術(shù)）等項(xiàng)目的資助。

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為減少耐藥菌的產(chǎn)生，保證鹽酸左氧氟沙星及其他抗菌藥物的有效性，左氧氟沙星只用于治療或預(yù)防已證明或高度懷疑由敏感細(xì)菌引起的感染。在選擇或修改抗菌藥物治療方案時(shí)，應(yīng)考慮細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)的結(jié)果。如果沒(méi)有這些試驗(yàn)的數(shù)據(jù)做參考，則應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和病原菌敏感性進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。在治療前應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)以分離并鑒定感染病原菌，確定其對(duì)鹽酸左氧氟沙星的敏感性。在獲得以上檢驗(yàn)結(jié)果之前可以先使用左

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該產(chǎn)品用于定量檢測(cè)新鮮毛細(xì)血管全血中的葡萄糖濃度。

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疏風(fēng)散寒，宣肺解表，鎮(zhèn)咳祛痰。用于風(fēng)寒咳嗽嘔吐，咽喉腫痛等癥。

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疏風(fēng)散寒，宣肺解表，鎮(zhèn)咳祛痰。用于風(fēng)寒咳嗽，嘔吐，咽喉腫痛。

健客價(jià)：￥25

適用于各類(lèi)輕、中度高血壓，尤其適用于對(duì)ACE抑制劑不耐受的病人。

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FARXIGA是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑適用在有2型糖尿病成人中作為輔助飲食和運(yùn)動(dòng)改善血糖控制。

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1.與其他抗病毒藥物合用于成人HIV-1感染的治療?；颊邽槲唇?jīng)過(guò)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療和經(jīng)過(guò)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療病毒已被抑制者。 2.用于慢性乙型肝炎治療。

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本品含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑—舒巴坦，適用于產(chǎn)酶耐藥菌引起的下列感染性疾病，包括：? 1.上呼吸道感染：如耳、鼻、喉部感染，即中耳炎、竇炎、扁桃體炎和咽炎等；? 2.下呼吸道感染：如肺炎、急性支氣管炎和慢性支氣管炎急性發(fā)作、支氣管擴(kuò)張、膿胸、肺膿腫；? 3.泌尿生殖系統(tǒng)感染：如腎盂腎炎、膀胱炎和尿道炎等；? 4.皮膚及軟組織感染：如蜂窩組織炎、傷口感染、癤病、膿性皮炎和膿皰??；性?。毫懿〉?/p> 健客價(jià)：￥35

適用于各類(lèi)輕至中度高血壓，尤其適用于對(duì)ACE抑制劑不耐受的患者。

健客價(jià)：￥33

纈沙坦適用于各類(lèi)輕至中度高血壓，尤其適用于對(duì)ACE抑制劑不耐受的患者。

健客價(jià)：￥33.5

有較理想抑制排斥反應(yīng)療效和藥物耐受性，提高腎移植患者接受免疫抑制劑治療的依從性，減少因藥物副作用而導(dǎo)致的移植物功能喪失。可與環(huán)孢素和腎上腺皮質(zhì)激素同時(shí)應(yīng)用。

健客價(jià)：￥900

1.適用于預(yù)防同種異體腎、肝、心、骨髓等器官或組織移植所發(fā)生的排斥反應(yīng)，也適用于預(yù)防及治療骨髓移植時(shí)發(fā)生的移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD） 2、經(jīng)其他免疫抑制劑治療無(wú)效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。

健客價(jià)：￥240

本品適用于 - 治療骨關(guān)節(jié)炎急性期和慢性期的癥狀和體征 - 治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 -治療原發(fā)性痛經(jīng) 處方選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑應(yīng)基于對(duì)個(gè)體患者風(fēng)險(xiǎn)的全面評(píng)估（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

健客價(jià)：￥43.5

纈沙坦適用于各類(lèi)輕至中度高血壓，尤其適用于對(duì)ACE抑制劑不耐受的患者。

健客價(jià)：￥18

纈沙坦適用于各類(lèi)輕至中度高血壓，尤其適用于對(duì)ACE抑制劑不耐受的患者。

健客價(jià)：￥30

早期帕金森病。與左旋多巴，或與左旋多巴及外周多巴脫羧酶抑制劑合用。與左旋多巴合用特別適用于治療運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的病例，如由于大劑量左旋多巴治療引起的劑未波動(dòng)。

健客價(jià)：￥364

纈沙坦適用于各類(lèi)輕至中度高血壓，尤其適用于對(duì)ACE抑制劑不耐受的患者。

健客價(jià)：￥23

單獨(dú)使用或與其他抗血壓的藥物，如與與β-阻滯劑、利尿藥和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用，治療高血壓。

健客價(jià)：￥33

本品為黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑，適用于具有痛風(fēng)癥狀的高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療。

健客價(jià)：￥398

適用于各類(lèi)輕至中度高血壓，尤其適用于對(duì)ACE抑制劑不耐受的患者。

健客價(jià)：￥52

本品與皮質(zhì)類(lèi)固醇和/或其它免疫抑制劑及治療措施聯(lián)用，可防止器官移植（腎移植、心臟移植及肝移植）病人發(fā)生的排斥反應(yīng)。并可減少腎移植患者對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇的需求。通常本品與皮質(zhì)類(lèi)固醇和/或其它免疫抑制劑及治療措施聯(lián)用或單獨(dú)使用，對(duì)下列患者的治療可取得臨床療效（包括皮質(zhì)類(lèi)固醇減量）。嚴(yán)重的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；皮肌炎；自身免疫性慢性活動(dòng)性肝炎；自發(fā)性血小板減少性紫癜。

健客價(jià)：￥85

高血壓。用于成年人原發(fā)性高血壓的治療。降低心血管風(fēng)臉。本品適用于年齡55歲及以上.存在發(fā)生嚴(yán)重心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)且不能接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療的患者，以降低其發(fā)生心肌梗死.卒中或心血管疾病導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)。心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)包括冠狀動(dòng)脈疾病.外周動(dòng)脈疾病、卒中、一過(guò)性腦缺血發(fā)作或伴有終末器官損害證據(jù)的高危2型糖尿病病史。替米沙坦還可以與其他必要的治療同時(shí)使用。不推薦替米沙坦與ACE抑制

健客價(jià)：￥31

適用于以下真菌病：1.全身性念珠菌?。喊钪榫Y、播散性念珠菌病及其他形式的侵入性念珠菌感染，如腹膜、心內(nèi)膜、肺及泌尿道感染。也可用于惡性腫瘤、特殊監(jiān)護(hù)病人、接受放、化療或免疫抑制劑治療或受到其它易致念珠菌感染的因素作用的患者。

健客價(jià)：￥7.8

用于成年人原發(fā)性高血壓的治療。本品適用于年齡55歲及以上.存在發(fā)生嚴(yán)重心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)且不能接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑治療的患者，以降低其發(fā)生心肌梗死.卒中或心血管疾病導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)。 (詳見(jiàn)包裝內(nèi)部說(shuō)明書(shū))

健客價(jià)：￥42