西格列汀二甲雙胍片(II)(捷諾達(dá))為復(fù)方制劑，其組份為磷酸西格列汀和鹽酸二甲雙胍。本品配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

那么，西格列汀二甲雙胍片的藥理毒理是什么？

藥理是研究對(duì)人體的作用和機(jī)理，毒理是對(duì)人體毒性理論！下面，小編為您介紹西格列汀二甲雙胍片(II)(捷諾達(dá))的藥理毒理：

藥理研究：捷諾達(dá)是將兩種作用機(jī)制互補(bǔ)的降血糖藥物聯(lián)合起來(lái)，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制：藥物成分中的磷酸西格列汀是一種二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，而鹽酸二甲雙胍一種是雙胍類降血糖藥物。磷酸西格列汀：磷酸西格列汀是一類所謂二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑的口服降血糖藥中的一種，它可以通過(guò)提高活性腸促胰素的水平，來(lái)改善2型糖尿病患者血糖的控制。腸促胰島激素含有胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），它主要是在白天由腸道分泌產(chǎn)生，且餐后水平會(huì)升高。腸促胰島激素作為內(nèi)源性系統(tǒng)的一部分，參與全身血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。當(dāng)血糖濃度正?；蛏邥r(shí)，GLP-1和GIP通過(guò)環(huán)AMP相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑刺激胰β-細(xì)胞合成和釋放胰島素。在治療2型糖尿病的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，GLP-1或DPP4抑制劑可以改善β-細(xì)胞對(duì)血糖變化的反應(yīng)，并促進(jìn)胰島素的生物合成和釋放。隨著胰島素水平的升高，組織對(duì)葡萄糖的攝取也增加。另外，GLP-1還可以降低胰腺α-細(xì)胞分泌的胰高糖素。胰高血糖素濃度的降低和胰島素水平的升高，可以減少肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，導(dǎo)致血糖水平的下降。GLP-1和GIP的效果是葡萄糖依賴的，以至于當(dāng)血糖濃度低時(shí)，GLP-1的刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌的作用并不明顯。當(dāng)患者的血糖濃度升高超過(guò)正常水平時(shí)，GLP-1和GIP刺激胰島素釋放的作用都會(huì)增強(qiáng)。而且，GLP-1不會(huì)破壞胰高血糖素對(duì)低血糖的正常反應(yīng)。GLP-1和GIP的作用受到DPP-4酶的限制。這種酶可以迅速水解腸促胰島激素生成非活性物質(zhì)。西格列汀可以防止腸促胰島激素被DPP-4水解，因此可以升高血漿內(nèi)活性GLP-1和GIP的濃度。西格列汀是通過(guò)提高活性腸促胰島激素的水平來(lái)增加胰島素的釋放并降低胰高糖素水平，且這種作用呈葡萄糖依賴性。對(duì)于血糖高的2型糖尿病患者而言，胰島素和胰高糖素水平的上述變化會(huì)使血紅蛋白A1c（HbA1c）水平和空腹、餐后的血糖濃度都降低。即使在體內(nèi)血糖水平很低的時(shí)候，磺酰脲類藥物仍然可以促進(jìn)胰島素的分泌，并且導(dǎo)致2型糖尿病患者和正常人出現(xiàn)低血糖。西格列汀的上述葡萄糖依賴的作用機(jī)制與磺酰脲類藥物是截然不同的。西格列汀是一種強(qiáng)效、高選擇性的DPP-4酶抑制劑，在達(dá)到治療濃度時(shí)也不會(huì)抑制與DPP-4酶密切相關(guān)的DPP-8或DPP-9酶。鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍是一種降血糖藥物，通過(guò)改善2型糖尿病患者的糖耐量來(lái)降低基礎(chǔ)和餐后血糖。它的藥理學(xué)作用機(jī)理與其他口服降血糖藥不同。二甲雙胍可以減少肝臟產(chǎn)生的葡萄糖、減少葡萄糖在腸道的吸收，還可以通過(guò)增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝入和利用來(lái)提高機(jī)體的胰島素敏感度。與磺酰脲類藥物不同的是，二甲雙胍不會(huì)引起2型糖尿病患者或健康人的低血糖，也不會(huì)引起高胰島素血癥?；颊呓邮芏纂p胍治療時(shí)體內(nèi)胰島素的分泌量不變，但空腹胰島素水平和白天的血胰島素反應(yīng)水平可能會(huì)降低。

毒理研究：目前還沒有開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)捷諾達(dá)的致癌性、致突變、生殖力損傷及對(duì)繁殖能力的影響。以下數(shù)據(jù)根據(jù)西格列汀和二甲雙胍單藥治療的研究以及在犬中進(jìn)行的為期16周的西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療的毒性研究結(jié)果獲得。

急性毒性：磷酸西格列?。捍笫罂诜鞲窳型『蟮慕瓢霐?shù)致死量＞3000mg/kg（最大測(cè)試劑量）。考慮到藥物的成人推薦劑量為每日100mg，因此這個(gè)劑量等同于人體暴露量的200倍以上。小鼠口服西格列汀后的近似半數(shù)致死量約為4000mg/kg。考慮到藥物的成人推薦劑量為每日100mg，因此這個(gè)劑量等同于人體暴露量的385倍以上。

慢性毒性：西格列汀和二甲雙胍：目前已經(jīng)在試驗(yàn)犬身上開展了捷諾達(dá)的臨床前毒代動(dòng)力學(xué)和口服毒性研究。在一項(xiàng)為期16周的口服藥物毒性研究中，雌犬被分為不同的試驗(yàn)組，分別服用20mg/kg/日的二甲雙胍，或在此基礎(chǔ)上加服2mg/kg/日、10mg/kg/日或50mg/kg/日的西格列汀。在高劑量聯(lián)合治療組觀察到了一過(guò)性共濟(jì)失調(diào)和/或震顫。在早先的研究中，單獨(dú)口服西格列汀50mg/kg/日的試驗(yàn)犬也曾出現(xiàn)過(guò)這種現(xiàn)象。因此考慮這種現(xiàn)象是西格列汀所致。這一試驗(yàn)中，治療相關(guān)改變的無(wú)作用劑量水平為西格列汀10mg/kg/日+二甲雙胍20mg/kg/日，試驗(yàn)動(dòng)物的西格列汀暴露量約為臨床上人類暴露劑量100mg/日的6倍；試驗(yàn)動(dòng)物的二甲雙胍暴露量約為臨床上人類暴露劑量2000mg/日的2.5倍。

致癌性：磷酸西格列?。涸谛坌院痛菩源笫笾羞M(jìn)行了為期2年的口服西格列汀50mg/kg/日、150mg/kg/日和500mg/kg/日的致癌性研究。研究觀察到高劑量雄性大鼠的肝臟腺瘤和肝癌的發(fā)生率增高，高劑量雌性大鼠的肝癌發(fā)生率增高?；诔扇说耐扑]劑量為100mg/日，大鼠的這一劑量大約為人體暴露量的58倍。在大鼠中，這一劑量水平與肝中毒密切相關(guān)。當(dāng)藥物劑量≤150mg/kg/日時(shí)沒有觀察到肝臟腫瘤形成，這一劑量大約為人體暴露量的19倍（按100mg的推薦劑量計(jì)）。已發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)的肝臟毒性與肝臟腫瘤的形成有關(guān)，所以這一高劑量引發(fā)的慢性肝臟毒性會(huì)繼發(fā)引起大鼠肝臟腫瘤發(fā)生率的增高。尚不清楚上述結(jié)果對(duì)于人類的臨床意義。鹽酸二甲雙胍：以大鼠（治療持續(xù)104周）和小鼠（治療持續(xù)91周）為研究對(duì)象的動(dòng)物試驗(yàn)，考察了藥物最高劑量分別達(dá)到并包括900mg/kg/日和1500mg/kg/日時(shí)的長(zhǎng)期致癌性。折算到等體表面積進(jìn)行比較，這兩個(gè)劑量均大約為成人日最大推薦劑量2000mg的4倍左右。在雄性和雌性小鼠中都沒有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)證明二甲雙胍具有致癌性。同樣地，在雄性大鼠中也沒有觀察到二甲雙胍的潛在的致腫瘤活性。然而，在服用900mg/kg/日的雌性大鼠中發(fā)現(xiàn)良性子宮息肉的發(fā)生率有所上升。

致突變性：磷酸西格列?。阂幌盗?a name='InnerLinkKeyWord' href='//qwdk666.com/yuer/beiyun/ysyc/' target='_blank'>遺傳毒理學(xué)研究表明西格列汀不會(huì)引起突變或斷裂，包括Ames細(xì)菌試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體變異試驗(yàn)、CHO細(xì)胞體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、體外大鼠肝細(xì)胞DNA堿性洗脫試驗(yàn)及體內(nèi)微核試驗(yàn)。鹽酸二甲雙胍：在下面的體外試驗(yàn)中，沒有證據(jù)表明二甲雙胍具有致突變的潛力：Ames試驗(yàn)（S.typhimurium）、基因突變測(cè)試（小鼠淋巴瘤細(xì)胞），或染色體突變?cè)囼?yàn)（人淋巴細(xì)胞）。體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)的結(jié)果也是陰性的。

生殖：磷酸西格列?。航慌淝凹敖慌淦谛坌院痛菩源笫罂诜鞲窳型∽罡哌_(dá)1000mg/kg/日（最高大約為100倍的人體暴露量，按成人日推薦劑量100mg/日計(jì)）的情況下，未觀察到對(duì)生殖力的不良反應(yīng)。鹽酸二甲雙胍：雄性和雌性大鼠給予二甲雙胍高達(dá)600mg/kg/日（按體表面積折算，大約為人類最高推薦劑量的3倍）的情況下，大鼠的生育能力未受到影響。

發(fā)育：磷酸西格列?。涸诖笫蠛屯玫钠鞴侔l(fā)育期，大鼠口服給予最高達(dá)250mg/kg劑量的西格列汀或兔子口服給予最高達(dá)125mg/kg劑量的西格列汀都不會(huì)產(chǎn)生致畸作用。當(dāng)大鼠口服西格列汀達(dá)到1000mg/kg/日時(shí)，其后代出現(xiàn)與治療相關(guān)的胎兒肋骨畸形（缺失、發(fā)育不全和波形肋骨）的發(fā)生率會(huì)略有升高。無(wú)反應(yīng)劑量水平是250mg/kg/日（大約為人體暴露量的32倍，按成人日推薦劑量為100mg/日計(jì)）。當(dāng)大鼠口服西格列汀達(dá)到1000mg/kg/日時(shí)，可觀察到治療相關(guān)的后代雄、雌鼠斷奶前平均體重下降和后代雄鼠斷奶后體重增加。

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（實(shí)習(xí)編輯：陳生）