阿立哌唑片，適應(yīng)癥為用于治療精神分裂癥。在精神分裂癥患者的短期（4周和6周）對(duì)照試驗(yàn)中確立了阿立哌唑治療精神分裂癥的療效。選擇阿立哌唑用于長期治療的醫(yī)生應(yīng)定期重新評(píng)估該藥對(duì)個(gè)別患者的長期療效。

那么，阿立哌唑片的毒性大嗎？

阿立哌唑片的主要成份是阿立哌唑?；瘜W(xué)名：7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫-2(1H)喹啉酮；分子式：C23H27Cl2N3O2；分子量：448.38。本品治療精神分裂癥有起效快、療效好、不良反應(yīng)少和治療依從性高等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于臨床。

阿立哌唑片，口服，成人每日一次。推薦起始劑量和治療劑量是10或15mg/天，不受進(jìn)食影響。系統(tǒng)評(píng)估顯示阿立哌唑的臨床有效劑量范圍為10～30mg/天。高劑量的療效并不優(yōu)于10mg或15mg/天的低劑量。用藥2周內(nèi)（藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)所需時(shí)間）不應(yīng)增加劑量，2周后，可根據(jù)個(gè)體的療效和耐受情況適當(dāng)調(diào)整，但加藥速度不宜過快。

阿立哌唑片的毒理研究：

重復(fù)給藥毒性

在白種大鼠為期26周劑量60mg/kg的長期毒性研究和為期2年劑量為40和60mg/kg[以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量（MRHD）的13倍和19倍，以AUC計(jì)，相當(dāng)于人在MRHD時(shí)暴露量的7～14倍]的致癌性研究中，動(dòng)物出現(xiàn)視網(wǎng)膜變性。對(duì)白種小鼠和猴視網(wǎng)膜的評(píng)中未見視網(wǎng)膜變性。尚未進(jìn)行作用機(jī)制的進(jìn)一步研究。該結(jié)果與人體風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不清楚。

遺傳毒性

在有或無代謝活化時(shí)，阿立哌唑及其代謝物（2,3-DCPP）在CHL細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)中呈現(xiàn)基因裂變作用，2,3-DCPP在無代謝活化時(shí)使畸變數(shù)目增加。在體小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陽性，但該結(jié)果被認(rèn)為是與人體無關(guān)的機(jī)制產(chǎn)生的。阿立哌唑在體外細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、細(xì)菌DNA修復(fù)試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞正向基因突變?cè)囼?yàn)、程序外DNA合成試驗(yàn)結(jié)果為陰性。

生殖毒性

雌性大鼠交配前2周到妊娠7天經(jīng)口給予阿立哌唑2、6、20mg/kg/天（以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于人MRHD的0.6、2和6倍）。所有劑量組均觀察到動(dòng)情周期紊亂及黃體增加，但未見對(duì)生育力的損害。6、20mg/kg劑量組著床前丟失增加，20mg/kg組胎仔體重量降低。雄性大鼠交配前第9周至整個(gè)交配期經(jīng)口給予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天（以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于MRHD的6、13和19倍），60mg/kg組發(fā)現(xiàn)精子生成障礙；40和60mg/kg觀察到前列腺萎縮，但未見對(duì)生育力的影響。

動(dòng)物研究中，阿立哌唑顯示有發(fā)育毒性作用，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。妊娠大鼠在致畸敏感期經(jīng)口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天[以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量（MRHD）的1、3和10倍]處理。30mg/kg劑量組妊娠期輕度延長。胎兒發(fā)育輕微延遲，表現(xiàn)為胎仔體重降低（30mg/kg）、睪丸未降（30mg/kg）和骨骼骨化延遲（10和30mg/kg）。對(duì)胚胎-胎仔和幼仔存活未見影響。娩出的子代體重降低（10和30mg/kg），30mg/kg劑量組肝膈小結(jié)及膈疝發(fā)生率增加（其它劑量組未見該現(xiàn)象）。（在30mg/kg劑量組，胎仔出現(xiàn)低發(fā)生率的膈疝）。出生后，10和30mg/kg劑量組發(fā)現(xiàn)（子代）陰道開口延遲，30mg/kg劑量組（子代）生殖能力受損（生育率、黃體、著床和活胎數(shù)降低，著床后丟失增加，可能是對(duì)雌性子代影響所致）。30mg/kg劑量組可見母體毒性，但沒有證據(jù)提示這些對(duì)發(fā)育的影響是母體毒性所繼發(fā)的。妊娠家兔在致畸敏感期經(jīng)口給予阿立哌唑10、30、100mg/kg/天（以AUC計(jì)，分別相當(dāng)于人MRHD的2、3和11倍；以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于6、19和65倍）。100mg/kg劑量組母體攝食量降低，流產(chǎn)率增加，胎仔死亡率增加（100mg/kg）、胎仔體重降低（30和100mg/kg）、骨骼畸形發(fā)生率增加（30和100mg/kg劑量組胸骨節(jié)融合）及輕微骨骼異常（100mg/kg）。

大鼠于圍產(chǎn)期（從妊娠第17天到產(chǎn)后21天）經(jīng)口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天（以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于人MRHD的1、3和10倍），30mg/kg劑量組觀察到輕微的母體毒性和輕微的妊娠期延長，死產(chǎn)增多，幼仔體重降低（持續(xù)到成年）以及存活率下降。

致癌性

在ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠上進(jìn)行了終生致癌性研究。摻食法分別給予ICR小鼠阿立哌唑1、3、10、30mg/kg/天，F(xiàn)344大鼠1、3、10mg/kg/天，SD大鼠10、20、40、60mg，連續(xù)給藥2年。在雄性小鼠和大鼠中，未見腫瘤生成。在3到30mg/kg組（以AUC計(jì)，為人MRHD暴露量的0.1～0.9倍；以mg/m2計(jì)，為人MRHD的0.5～5倍），雌性小鼠垂體腺瘤和乳腺癌、腺棘皮癌的發(fā)生率增加。雌性大鼠在劑量10mg/kg/天（以AUC，為人MRHD暴露量的0.1倍；以mg/m2計(jì)，為人MRHD的3倍）時(shí)，乳腺纖維腺瘤的發(fā)生率增加；在劑量為60mg/kg/天（以AUC，為人MRHD暴露量的14倍，以mg/m2計(jì)，為人MRHD的19倍）時(shí)，腎上腺皮質(zhì)癌及混合腎上腺皮質(zhì)腺瘤/癌的發(fā)生率增加。

長期給予其它抗精神分裂癥藥物后，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動(dòng)物的垂體和乳腺的增生性改變，并認(rèn)為是催乳素介導(dǎo)的。在阿立哌唑的致癌性研究中，沒有測定血清催乳素水平。但是，在與乳腺和垂體腫瘤相關(guān)的給藥下，連續(xù)給藥13周的研究中，觀察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。在與乳腺和垂體腫瘤相關(guān)的給藥下，連續(xù)給藥4周和13周的研究中，雌性大鼠血清催乳素水平未見升高。催乳素介導(dǎo)的嚙齒類內(nèi)分泌腫瘤與人體風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不清楚。

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（實(shí)習(xí)編輯：陳生）