雜環(huán)化合物在設(shè)計(jì)用于醫(yī)藥應(yīng)用的新結(jié)構(gòu)實(shí)體中起重要作用。其中喹啉及其衍生物在天然存在的化合物中的存在而且具有廣譜的生物活性。喹啉化合物在抗癌藥物開發(fā)中起重要作用，通過不同的作用機(jī)制顯示出優(yōu)異的結(jié)果，例如通過細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡、抑制血管生成、破壞細(xì)胞遷移和調(diào)節(jié)的生長(zhǎng)抑制劑。

藥渡數(shù)據(jù)庫

我們使用藥渡數(shù)據(jù)庫進(jìn)行喹啉結(jié)構(gòu)的子結(jié)構(gòu)檢索得到301個(gè)臨床階段及以上的化合物。篩選治療領(lǐng)域?yàn)槟[瘤的進(jìn)而得到93條相應(yīng)數(shù)據(jù)(如下圖所示)，其中包括9個(gè)中國(guó)一類新藥。按照研發(fā)階段來分：上市藥物有10個(gè)，NDA申請(qǐng)有3個(gè)，臨床三期有14個(gè)，臨床二期有32個(gè)，臨床一期有34個(gè)。其中83個(gè)在臨床上的藥物按照狀態(tài)又分為：進(jìn)行中30個(gè)，無進(jìn)展19個(gè)，終止34個(gè)。以下我們按照藥物的作用靶點(diǎn)對(duì)部分藥物進(jìn)行展示。

1HER2/EGFR雙重抑制劑

乳腺癌是危害女性健康的最主要惡性腫瘤之一。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NationalCancerInstitute,NCI)數(shù)據(jù)顯示，約15％的乳腺癌患者腫瘤細(xì)胞伴隨著人表皮生長(zhǎng)因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER2)的過表達(dá)。在中國(guó)，每10個(gè)乳腺癌患者中就有2~3個(gè)為HER2陽性。一直以來，HER2陽性乳腺癌易轉(zhuǎn)移和易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)導(dǎo)致其治療困難，被稱為最兇險(xiǎn)的乳腺癌。HER2為酪氨酸激酶受體，是HER家族(HER1、HER2、HER3、HER4)的成員之一。目前，HER2陽性乳腺癌的治療以曲妥珠單抗(Trastuzumab，商品名Herceptin?)為主，但其耐藥性的出現(xiàn)也是不可避免的[1]。以下列出了以喹啉為藥效基團(tuán)的3個(gè)HER2/EGFR雙重抑制劑。

2蛋白激酶Src/Ab1雙重抑制劑

慢性粒細(xì)胞白血病(CML)約占成人白血病的15%，在世界范圍內(nèi)成年人絕對(duì)發(fā)病數(shù)為3×104~15×104人。在我國(guó)CML居慢性白血病發(fā)病率之首，約為十萬分之一，主要見于20歲以上的成年人，尤以壯年居多，男性稍多于女性。酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)如伊馬替尼對(duì)大多數(shù)CML患者有效，但其因脫靶效應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的毒性。治療過程中，伊馬替尼經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。第二代TKIs(如尼羅替尼、達(dá)沙替尼)對(duì)伊馬替尼耐藥的患者有效率大約為50%，且均具有一定的毒性。對(duì)于伊馬替尼或第二代TKIs耐藥/不耐受的CML患者急需尋找替代藥物。伯舒替尼(Bosutinib，商品名為Bosulif?)為一種相對(duì)分子質(zhì)量小、口服強(qiáng)效的蛋白激酶Src/Abl雙重抑制劑，IC50約為伊馬替尼的1/100~1/15，不同于其他的第二代TKIs，具有極少的抗c-KIT或血小板衍生的生長(zhǎng)抑制活性因子受體，毒性相對(duì)其他TKIs較低[2]。以下列出了以喹啉為藥效基團(tuán)的蛋白激酶Src/Ab1雙重抑制劑：

3VEGFR/PDGFR/RET多靶點(diǎn)酪氨酸酶抑制劑

血管生成因子受體VEGR/VEGFR系統(tǒng)在生理性和病理性血管的生成中起著重要作用，其中VEGFR2是血管生成的主要信號(hào)感受器。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)細(xì)胞的分裂分化、活動(dòng)侵襲和新生血管的生成，抑制細(xì)胞的凋亡，而FGFR1-4可以通過PI3K/Akt、Ras/Raf、蛋白激酶C和STAT(signaltransducersandactivatorsoftranscription)途徑對(duì)此進(jìn)行調(diào)控，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞(endothelialcells，ECs)和腫瘤細(xì)胞的增殖擴(kuò)散，以及對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性。

血小板衍生生長(zhǎng)因子受體PDGF/PDGFR系統(tǒng)在胚胎期主要影響胚胎的發(fā)育，尤其是發(fā)育過程中的血管生成和器官形成；而在成年期，生理狀態(tài)下，與組織的修復(fù)和傷口的愈合相關(guān)。但是，PDGF/PDGFR的過度表達(dá)，則會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。PDGFR是一種跨膜糖蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性，由α和β兩種蛋白酪氨酸激酶亞基構(gòu)成。其中PDGFRα下游的酶類效應(yīng)器包括PI3K、MAPK、PLCγ、Src和Shp-2；非酶類則有Crk、Shc和Grbs。這些下游的介質(zhì)與細(xì)胞的生長(zhǎng)存活、增殖分化等細(xì)胞活動(dòng)有著密切的關(guān)系。

原癌基因RET編碼的蛋白質(zhì)是一個(gè)跨膜的酪氨酸激酶受體，RET的激活會(huì)引起一系列下游通路的激活，促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、存活及分裂。這些通路包括MAPK、PI3K、蛋白激酶B、STAT、Src1、焦點(diǎn)黏附激酶(focaladhesionkinase，F(xiàn)AK)途徑，其中MAPK和PI3K信號(hào)通路尤為重要[3]。以下列出了以喹啉為藥效基團(tuán)的VEGFR/PDGFR/RET多靶點(diǎn)酪氨酸酶抑制劑。

4DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶為催化DNA拓?fù)鋵W(xué)異構(gòu)體相互轉(zhuǎn)變的酶之總稱，是一種見于真核細(xì)胞和原核細(xì)胞中的重要生物酶，其對(duì)DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、染色體分離及基因表達(dá)等過程中的DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)起著重要的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，與正常細(xì)胞不同，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶在腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出不受其他因素影響的高水平表達(dá)，而許多抗腫瘤藥物的作用機(jī)制也與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶密切相關(guān)，因此它作為抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)引起了研究者的廣泛關(guān)注[4]。喹啉衍生物通過嵌入DNA而表現(xiàn)出細(xì)胞毒性進(jìn)而干擾DNA復(fù)制過程。以下列出了以喹啉為藥效基團(tuán)的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：

Regeneron(再生元)制藥公司于8月6日表示，將在Bluebirdbio(藍(lán)鳥生物)項(xiàng)目上投資1億美元，這是一項(xiàng)為期5年的合作項(xiàng)目，旨在開發(fā)和商業(yè)化新的癌癥免疫細(xì)胞療法。

該合作旨在結(jié)合藍(lán)鳥生物的基因轉(zhuǎn)移和細(xì)胞療法與RegeneronVelociSuite?平臺(tái)技術(shù)。

VelociSuite技術(shù)包括VelocImmune?和Veloci-T，一種具有基因人源化B細(xì)胞免疫系統(tǒng)的基因工程小鼠模型，它能產(chǎn)生最優(yōu)的全人類抗體。另一種具有基因工程T細(xì)胞免疫功能的轉(zhuǎn)基因小鼠模型。這些技術(shù)的目的是促進(jìn)對(duì)全人類抗體和T細(xì)胞受體(TCRs)的發(fā)現(xiàn)和鑒定，針對(duì)腫瘤特異性蛋白和多肽，修飾T細(xì)胞可以安全有效地靶向。

“我們相信，Regeneron(再生元)的成熟技術(shù)與Bluebirdbio(藍(lán)鳥生物)先進(jìn)的細(xì)胞和基因治療技術(shù)手段之間的巨大協(xié)同作用，創(chuàng)造了一個(gè)有前景的機(jī)會(huì)，通過開發(fā)創(chuàng)新的新療法來幫助癌癥患者。”Regeneron(再生元)的總裁兼CSO博士GeorgeD.Yancopoulos在一份聲明中說。“這一合作為我們迅速推進(jìn)的免疫腫瘤學(xué)候選方案和組合方法增加了另一個(gè)層面。”

Regeneron(再生元)和Bluebirdbio(藍(lán)鳥生物)公司表示，他們已經(jīng)聯(lián)合選定了6個(gè)初步靶點(diǎn)，并將通過提交調(diào)查新藥(IND)申請(qǐng)，平均分擔(dān)研發(fā)成本。并且可以在協(xié)作期間選擇其他靶點(diǎn)。

在為潛在的細(xì)胞治療產(chǎn)品提交一個(gè)IND后，Regeneron(再生元)有權(quán)選擇參與某合作者的共同開發(fā)/聯(lián)合商業(yè)化安排，其中有50/50的成本和利潤(rùn)分成。

Regeneron(再生元)的腫瘤學(xué)由Cemiplimab(REGN2810)領(lǐng)導(dǎo)，這是一種與Sanofi(賽諾菲)公司共同研發(fā)的人類單克隆抗體。針對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑PD-1(programmeddeath1)的Cemiplimab正在接受FDA的審查，用于治療轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC的患者(這兩類患者不適合做手術(shù))。FDA確定10月28日為決策日期。

附加適應(yīng)癥

Cemiplimab也正在進(jìn)行一線和二線非小細(xì)胞肺癌以及二線子宮頸癌的三期臨床試驗(yàn)；轉(zhuǎn)移性或局部進(jìn)展期和不法切除的皮膚鱗狀細(xì)胞癌的關(guān)鍵二期研究；基底細(xì)胞癌的潛在關(guān)鍵二期研究；第一期試驗(yàn)作為單一療法，并與REGN1979和REGN3767聯(lián)合治療各種實(shí)體腫瘤和晚期血液惡性腫瘤。

Bluebirdbio(藍(lán)鳥生物)的目標(biāo)是建立一個(gè)基于慢病毒基因和T細(xì)胞工程平臺(tái)的腫瘤學(xué)平臺(tái)，專注于開發(fā)新的T細(xì)胞免疫療法，包括嵌合抗原受體(CAR-T)和TCR療法。

該公司的主要腫瘤學(xué)項(xiàng)目是抗B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)CAR-T項(xiàng)目，該項(xiàng)目是通過與Celgene(新基)公司在2013年啟動(dòng)合作開發(fā)的，并在兩年后縮小了規(guī)模。今年3月，Bluebirdbio(藍(lán)鳥生物)和Celgene(新基)同意共同開發(fā)和推廣bb2121，這是一種針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的抗BCMACAR-T療法，在美國(guó)，兩家公司還共同開發(fā)了第二個(gè)臨床階段的抗BCMACAR-T項(xiàng)目——bb21217。

Bluebirdbio(藍(lán)鳥生物)技術(shù)的核心是一種定制的慢病毒載體，它設(shè)計(jì)用來修改T細(xì)胞，使它們能夠識(shí)別癌細(xì)胞表達(dá)的腫瘤特異性蛋白，并在接觸時(shí)殺死它們。

“利用Regeneron(再生元)公司經(jīng)證實(shí)的靶向技術(shù)，再加上我們?cè)诩?xì)胞生物學(xué)和載體技術(shù)方面的專長(zhǎng)，以及在領(lǐng)先的CAR-T細(xì)胞藥物產(chǎn)品方面的臨床經(jīng)驗(yàn)，我們希望能迅速發(fā)展新的細(xì)胞療法，有可能改變癌癥患者的生活，”Bluebirdbio(藍(lán)鳥生物)公司首席戰(zhàn)略官(CSO)，PhilipGregory，D.Phil.補(bǔ)充說。

Regeneron(再生元)表示，將以每股238.10美元的價(jià)格向Bluebirdbio(藍(lán)鳥生物)普通股投資1億美元，較上周五150美元的收盤價(jià)溢價(jià)59%或3,700萬美元。這筆獎(jiǎng)金將計(jì)入Regeneron最初50%的基礎(chǔ)協(xié)作研究資金義務(wù)，在此之后，合作者將為正在進(jìn)行的研究提供同等的資金。根據(jù)反壟斷法，該交易需要得到聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)的預(yù)先批準(zhǔn)。