令秦皇漢武也很煩惱的事情在今天或者不久的將來或將實現(xiàn)。幾千年來令方士著迷卻從未實現(xiàn)的夢想在今日或許成真。

長壽是人類不懈追求的，目前已有藥物進入臨床試驗，在未來幾年極有可能上市的。資本市場也很看重抗衰老藥物的研發(fā)，有大筆資金投資到該領域，各大制藥公司紛紛轉向抗衰老藥物，創(chuàng)業(yè)公司也迅速成長，如UnityBiotechnology、resTORbio、CohBar等已有管線藥物進入臨床試驗。美國生物技術公司resTORbio于2016年成立，專注于人類抗衰老藥物研發(fā)，目前已有兩款抗衰老mTORC1抑制劑處于臨床試驗中，UnityBiotechnology公司成立于2011年，也有兩款藥物處于臨床I期。CohBar公司成立于2007年，已有一款藥物處于臨床I期。

已進入臨床的抗衰老藥物一覽表（數(shù)據(jù)來源：naturereviewdrugdiscovery）

抗衰老藥物研究方向

通過短壽命動物模型研究，有超過2000種基因對機體壽命有影響，每種基因與它聯(lián)系的通路調節(jié)著生物體，進而影響生物體的壽命。例如，低水平的IGF信號傳導會導致與壽命相關的疾病，如癌癥、自身免疫病、阿爾茲海默病等，壽命的基因調節(jié)涉及面很廣，包括人類營養(yǎng)、藥品、日用化妝品都可能會影響到基因的表達、調節(jié)。已經鑒定出數(shù)百種調節(jié)衰老壽命的基因，大部分參與常見的信號傳導途徑，如胰島素信號傳導、自噬、氧化磷酸化和TOR信號傳導都會涉及壽命的調節(jié)。并且延長壽命途徑往往是進化上保守的，破壞胰島素IGF1途徑，可以延長酵母、蠕蟲、蒼蠅和小鼠的壽命，IGF1R突變也與人類長壽有關。因此，進化上保守基因的信號通路是藥物發(fā)現(xiàn)的重要目標。

最鮮明的例子是SIRT1（白藜蘆醇的靶點）與TOR（雷帕霉素靶點）。TOR被抑制后，無論酵母還是哺乳動物，它們的壽命都延長了。之后，人們做了臨床試驗，但是卻出現(xiàn)了意外，Novartis公司發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素會提高老年志愿者的免疫功能，進而出現(xiàn)嚴重的副作用。于是，研究人員合成它的類似物，命名為“Rapalogs”，2017年，Novartis將這項工作轉交給resTORbio。其他生物公司也推出了TOR抑制劑，如MountTamBiotechnologies公司的rapalogTAM-01。

然而，白藜蘆醇卻沒有像雷帕霉素那么好運，2008年葛蘭素史克公司（GSK）花費7.2億美元購買了研究白藜蘆醇的公司Sirtris，然而實驗結果卻令GSK大失所望，白藜蘆醇不能延長小鼠研究的壽命，之后這項研究被逐漸關閉。

提到衰老的研究，不得不提端粒，它是一種染色質末端的蛋白質。在小鼠試驗中，它隨著細胞的分裂、年齡的增長而縮短。端粒酶可以調控端粒的長度，過度表達端粒酶則使24%的小鼠壽命高于平均值，且不會造成癌癥的發(fā)生，這也是一直支撐著研發(fā)活化端粒酶療法的實驗依據(jù)。

端粒與染色質（紅色部分為端粒）

此外，EveronBiosciences公司發(fā)現(xiàn)，表達p16Ink4a的大部分細胞是衰老相關巨噬細胞（SAMs），可以有效清除體內已衰老細胞。他們隨即研究SAMolytic因子，以期改變人體衰老狀態(tài)。而SiwaTherapeutics公司則專注于衰老細胞標志物的研究，識別并清除衰老細胞。有些公司相信蛋白質穩(wěn)態(tài)的觀點，ProteostasisTherapeutics公司專注于開發(fā)控制蛋白質在體內平衡的藥物，旨在針對遺傳和退行性疾病的治療，但他們開發(fā)的第一個候選藥物RT001，已在臨床試驗中失敗。而Cohbar公司的線粒體MOTS-c肽的類似物已開始進行臨床I期試驗。

進入臨床試驗的藥物

二甲雙胍是治療2型糖尿病的藥物，該藥減少肝糖原的產生與胰島素敏感性的增加。近年來的臨床前數(shù)據(jù)顯示，它可以使線蟲壽命提高57%，使小鼠壽命提高6%，大鼠壽命提高2%。它的作用機理包括減少DNA損傷、細胞衰老與線粒體氧化。雖然二甲雙胍不像其他化合物那樣有非常明顯的效果，但是從臨床數(shù)據(jù)來看，他至少是很安全的一個藥，二甲雙胍極有可能被FDA批準用于抗衰老的使用。

人體衰老后，不可避免地發(fā)生免疫功能下降的狀況，resTORbio公司專注于mTOR信號通路的研究，前面已經提到TOR抑制劑影響壽命，這是一種調節(jié)衰老的進化保守途徑，并且提高人體免疫反應。該公司重點研發(fā)RTB101，一種可以口服的mTORC1抑制劑，單獨使用或者聯(lián)合其他mTOR抑制劑，可以有效改善老年人免疫功能，減少老年人呼吸道感染等疾病的發(fā)生率。今年7月，臨床試驗IIb期結果顯示，652名老年志愿者的呼吸道感染率下降了30%。

在19世紀后期，Weismann認為細胞可能具有有限的分裂潛力，在20世紀60年代，LeonardHayflick發(fā)現(xiàn)許多細胞在分裂50次后便失去了分裂的能力。根據(jù)這一理論，選擇性地殺死已經停止分裂的衰老細胞將會延長生物體壽命。UnityBiotechnology公司致力于開發(fā)選擇性清除衰老細胞的療法，重點為骨關節(jié)炎、眼科與肺部感染提供局部治療。UBX0101是骨關節(jié)炎治療藥物，目前處在臨床I期試驗中，研究表明UBX0101通過阻斷MDM2和p53之間的抗細胞凋亡相互作用，而誘導衰老細胞凋亡。UBX1967主要用于眼科疾病，包括糖尿病視網膜病變、青光眼與老年黃斑變性。

Cohbar公司主要專注于與年齡有關的體內代謝紊亂。其代表藥物CB4211已經進行I期臨床試驗。CB4211是一種新型的MOTS-c類似物，于2012年發(fā)現(xiàn)的天然線粒體多肽。MOTS-c在代謝調節(jié)中起著重要作用，有促進代謝穩(wěn)態(tài)并減少肥胖和胰島素抵抗的作用。在臨床前研究中，CB4211已顯示出治療NASH（脂肪性肝炎）的顯著治療潛力，改善甘油三酯水平，對NAFLD（非酒精性脂肪肝）和NASH相關的肝酶標記物和肥胖癥具有有利影響，與市場在售的減肥藥相比，它具有更強地減肥效果。

抗衰老藥物研發(fā)展望

雖然我們已經知道有超過2000種基因有壽命調節(jié)作用，有超過400種化合物對模式生物的壽命有延長，但是人類并非是線蟲或小鼠，也許在動物身上發(fā)生奇跡的藥物在人體內卻是一堆“垃圾”。雖然我們有先進的藥理實驗技術，但是大部分藥物在人體內的重現(xiàn)性卻很差。衰老的觀察時間比較長，而臨床所需資金隨著時間的積累而增加，每一項都制約抗衰老藥物的發(fā)展。可喜的是，新技術的出現(xiàn)為藥物研發(fā)的成功減少了障礙，隨著首類藥物的臨床試驗的開展，將為后來藥物的研發(fā)提供寶貴的經驗。