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國內前沿:中科院微生物所和武漢病毒所在病毒學領域取得新成果

2018-07-20 來源:中國病毒學論壇  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:近日,中國科學院微生物研究所高福院士團隊與中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所高峰博士首次解析了兩種布尼亞病毒囊膜蛋白Gn的結構以及其中一種重要病原新布尼亞病毒(又稱發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒,Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Visus, SFTSV)的Gn與中和抗體的復合物結構,為疫苗與抗病毒藥物的研發(fā)提供了重要的理論依據。

 PNAS:中國“蜱蟲病”病毒現原型暴“阿喀琉斯之踵”

 
先科普一個,啥叫阿喀琉斯之踵?
 
阿喀琉斯之踵(Achilles'Heel),原指阿喀琉斯的腳跟,現一般用于指致命的弱點,要害。
 
導讀:近日,中國科學院微生物研究所高福院士團隊與中國科學院遺傳發(fā)育生物學研究所高峰博士首次解析了兩種布尼亞病毒囊膜蛋白Gn的結構以及其中一種重要病原新布尼亞病毒(又稱發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒,SevereFeverwithThrombocytopeniaSyndromeVisus,SFTSV)的Gn與中和抗體的復合物結構,為疫苗抗病毒藥物的研發(fā)提供了重要的理論依據。
 
文章解讀:布尼亞病毒是一種具有囊膜的單鏈RNA病毒,具有三個RNA片段(S,M和L)。其中M基因編碼囊膜蛋白Gn和Gc,在病毒侵入宿主細胞的過程中起重要作用。之前的研究推測Gn在病毒侵入宿主細胞過程中有可能起識別受體的作用。該研究團隊首次解析了裂谷熱病毒和新布尼亞病毒囊膜蛋白Gn的頭部區(qū)結構,發(fā)現這兩種Gn的頭部區(qū)的整體結構十分相似,均由三個亞結構域組成,但是亞結構域存在差異。對于SFTSVGn全長蛋白的研究發(fā)現該蛋白同時存在單體和二聚體兩種形式。質譜分析和突變實驗結果顯示靠近C末端的4個半胱氨酸是形成二硫鍵的關鍵位點,這4個半胱氨酸在5個布尼亞病毒屬(按照ICTV最新分類分別為Hantaviridae,Nairoviridae,Tospoviridae病毒科和Phenuiviridae科白蛉屬以及Peribunyaviridae科正布尼亞病毒屬)的成員間非常保守,由此提出布尼亞病毒囊膜蛋白Gn在病毒表面以二聚體形式存在的模型。
 
圖1.白蛉屬布尼亞病毒囊膜蛋白Gn在病毒表面錨定方式模式圖
 
研究人員進一步解析了SFTSVGn與中和抗體MAb4-5的復合物結構,發(fā)現Gn的domainIII的α6螺旋是中和抗體MAb4-5識別的關鍵表位(圖2)。序列分析結果顯示該表位在白蛉屬的其他布尼亞病毒中并不保守,解釋了該中和抗體特異性結合SFTSVGn,不結合RVFVGn的原因。SFTSVGn與抗體的復合物結構闡明了兩者的作用模式,為疫苗及抗病毒藥物的設計、抗體改造提供了理論依據。
 
Abstract:Severefeverwiththrombocytopeniasyndromevirus(SFTSV)andRiftValleyfevervirus(RVFV)aretwoarthropod-bornephlebovirusesintheBunyaviridaefamily,whichcausesevereillnessinhumansandanimals.GlycoproteinN(Gn)isoneoftheenvelopeproteinsonthevirussurfaceandisamajorantigeniccomponent.Despiteitsimportanceforvirusentryandfusion,themolecularfeaturesofthephleboviruseGnwereunknown.Here,wepresentthecrystalstructuresoftheGnheaddomainfrombothSFTSVandRVFV,whichdisplayasimilarcompacttriangularshapeoverall,whilethethreesubdomains(domainsI,II,andIII)makinguptheGnheaddisplaydifferentarrangements.TencysteinesintheGnstemregionareconservedamongphleboviruses,fourofwhichareresponsibleforGndimerization,asrevealedinthisstudy,andtheyarehighlyconservedforallmembersinBunyaviridaeTherefore,weproposeananchoringmodeontheviralsurface.ThecomplexstructureoftheSFTSVGnheadandhumanneutralizingantibodyMAb4-5revealsthathelicesα6insubdomainIIIisthekeycomponentforneutralization.Importantly,thestructureindicatesthatdomainIIIisanidealregionrecognizedbyspecificneutralizingantibodies,whiledomainIIisprobablyrecognizedbybroadlyneutralizingantibodies.Collectively,Gnisadesirablevaccinetarget,andourdataprovideamolecularbasisfortherationaldesignofvaccinesagainstthediseasescausedbyphlebovirusesandamodelforbunyavirusGnembeddingontheviralsurface.
 
武漢病毒所成功篩選得到阻斷乙腦病毒感染的小分子藥物
 
文章導讀:中國科學院武漢病毒研究所肖庚富課題組在JournalofVirology發(fā)文,該課題組通過對美國食品和藥物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批準的1018種藥物的篩選,得到5種對乙腦病毒(Japaneseencephalitisvirus,JEV)的治療指數大于10的小分子藥物,分別是馬尼地平、西尼地平、鹽酸貝尼地平、吡美莫司和奈非那韋。研究人員證實了5種FDA批準藥物在體內和體外均能有效抑制JEV感染,基于其明確的作用靶點,高效的病毒抑制率以及良好的生物相容性,本實驗提供了高效的可用于臨床治療JEV和黃病毒科感染的藥物。
 
Abstract:Japaneseencephalitisvirus(JEV),anarthropod-borneflavivirus,isamajorcauseofacuteviralencephalitisinhumans.ThereisnoapproveddrugavailableforJEV-specifictreatment,andthevaccinesarenoteffectiveagainstallclinicalJEVisolates.Herein,ahigh-throughputscreeningwasperformedagainstJEVfromanFDA-approveddruglibrary.FivehitdrugswereidentifiedthatinhibitedJEVinfectionwithaselectiveindex>10.Antiviralactivitiesofthesefivehitdrugsagainstotherflavivirus,includingZikavirus,werealsovalidated.Asthreeofthefivehitdrugswerecalciuminhibitors,additionaltypesofcalciuminhibitorswereutilizedthatconfirmedcalciumwasessentialforJEVinfection,mostlikelyduringviralreplication.AdaptivemutantanalysisuncoveredthatreplacementofQ130,locatedintransmembranedomain3ofthenon-structuralNS4Bproteinwhilerelativelyconservedinflavivirus,withRorKconferredJEVresistancetomanidipine,avoltage-gatedCa2+channel(VGCC)inhibitor,withoutapparentlossoftheviralgrowthprofile.Furthermore,manidipinewasindicatedtoprotectmiceagainstJEV-inducedlethalitybydecreasingviralloadinbrain,whileabrogatinghistopathologicalchangesassociatedwithJEVinfection.Thisstudyprovidedfiveanti-flaviviruscandidatesandidentifiedcytoplasmiccalciumasanovelantiviraltargetfortreatmentofJEVinfection.Thefindingsreportedhereprovidetherapeuticpossibilitiesforcombatinginfectionscausedbyflavivirus.
 
IMPORTANCE:CurrentlythereisnoapprovedtherapytotreatJapaneseEncephalitisVirusinfection.Repurposingoftheapproveddrugswillacceleratethedevelopmentofthetherapeuticstratagem.Inthisstudy,wescreenedanFDA-drugslibraryandidentifiedfivehitdrugs,especiallycalciuminhibitors,exertinganti-flavivirusactivitythatblockedviralreplication.TheinvivoefficacyandtoxicityofmanidipinewereinvestigatedwithaJEV-infectedmousemodelandtheviraltargetwasidentifiedbygeneratingadaptivemutant.
 
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