當(dāng)病毒入侵，干擾素是機(jī)體捍衛(wèi)健康所“派出”的最為關(guān)鍵的細(xì)胞因子。美國東部時間7月27日上線的最新一期《細(xì)胞》（Cell）雜志刊登了浙大醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所、中國工程院院士曹雪濤研究團(tuán)隊的論文，課題組篩選出一種蛋白分子，它能大大增強(qiáng)干擾素的抗病毒效應(yīng)，從而促進(jìn)機(jī)體對各類病毒的抵抗能力。
該發(fā)現(xiàn)為機(jī)體抗病毒免疫的效應(yīng)機(jī)制提出了新觀點(diǎn)，也為有效防治病毒感染性疾病提供了新思路和潛在藥物研發(fā)靶標(biāo)。論文《甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2介導(dǎo)的STAT1甲基化促進(jìn)了干擾素抗病毒效果》第一完成單位與通訊作者單位均為浙大醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所。
干擾素的關(guān)鍵作用在于，它有點(diǎn)像發(fā)號施令的“廣播站”，在病毒入侵時能調(diào)動多種細(xì)胞參與抗病毒免疫，從而激活機(jī)體的抗病毒能力。它是機(jī)體建立抵抗病毒感染、維持免疫穩(wěn)態(tài)的重要防線。在干擾素信號調(diào)控異常的情況下，會導(dǎo)致炎癥性疾病、慢性感染性疾病發(fā)生發(fā)展。
目前，人們利用I型干擾素來治療慢性乙型肝炎，然而，其總體效率較低，治療效果亟待提高?？茖W(xué)界認(rèn)為，全面深入認(rèn)識干擾素抗病毒效應(yīng)的具體機(jī)制以尋找有效防治病毒感染的免疫措施具有重要意義。
通過高通量RNA干擾篩選，醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任曹雪濤院士與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所博士生陳坤等發(fā)現(xiàn)：甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2分子能夠直接放大干擾素的“信號”，它直接催化干擾素下游信號蛋白分子STAT1的甲基化，調(diào)動更多的細(xì)胞參與抗病毒反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體的抗病毒免疫功能。
研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2分子表達(dá)對于干擾素抵抗乙型肝炎病毒
HBV的發(fā)揮至關(guān)重要。而當(dāng)在小鼠的
肝細(xì)胞中特異性敲除SETD2基因，干擾素抑制HBV體內(nèi)復(fù)制的效應(yīng)就會降低。
近年來，生物醫(yī)學(xué)的一個研究熱點(diǎn)是探究表觀
遺傳學(xué)機(jī)制在眾多生理病理過程中如何發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。該研究揭示了甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2分子在促進(jìn)干擾素抗病毒效應(yīng)中的重要功能，為臨床上研發(fā)新的抗病毒藥物提供了潛在的研究靶標(biāo)。該工作進(jìn)一步完善了干擾素效應(yīng)信號的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，揭示了SETD2分子直接催化信號蛋白STAT1甲基化修飾的新機(jī)制，為免疫調(diào)控機(jī)制的研究提供了新的思路。
據(jù)介紹，研究受到了國家自然科學(xué)基金委、科技部973項(xiàng)目等的資助。
Highlights
SETD2isacriticalamplifierofIFNαantiviralimmunity
LossofSETD2inhepatocytespromotesHBVinfectionand,consequently,liverdamage
STAT1methylationonK525isnecessaryforitsphosphorylationandactivation
SETD2enhancesantiviralimmunitybydirectlymethylatingSTAT1onK525
Summary
Interferon-α(IFNα)signalingisessentialforantiviralresponseviainductionofIFN-stimulatedgenes(ISGs).Throughanon-biasedhigh-throughputRNAiscreeningof711knownepigeneticmodifiersincellularmodelsofIFNα-mediatedinhibitionofHBVreplication,weidentifiedmethyltransferaseSETD2asacriticalamplifierofIFNα-mediatedantiviralimmunity.Conditionalknockoutmicewithhepatocyte-specificdeletionofSetd2exhibitenhancedHBVinfection.Mechanistically,SETD2directlymediatesSTAT1methylationonlysine525viait
smethyltransferaseactivity,whichreinforcesIFN-activatedSTAT1phosphorylationandantiviralcellularresponse.Inaddition,SETD2selectivelycatalyzesthetri-methylationofH3K36onpromotersofsomeISGssuchasISG15,leadingtogeneactivation.OurstudyidentifiesSTAT1methylationonK525catalyzedbythemethyltransferaseSETD2asanessentialsignalingeventforIFNα-dependentantiviralimmunityandindicatespotentialofSETD2incontrollingviralinfections.
曹雪濤，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院校長、中國工程院院士。1981年~1990年在第二軍醫(yī)大學(xué)攻讀本科、碩士、博士學(xué)位；1990年~2010年于第二軍醫(yī)大學(xué)擔(dān)任免疫學(xué)教研室講師、教授、免疫學(xué)教研室副主任、主任，第二軍醫(yī)大學(xué)副校長兼免疫學(xué)研究所所長、全軍免疫與基因治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任；2010年8月~2011年8月任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院副院校長；2011年8月至2015年11月任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院副校長；2015年11月至今，任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院校長。
2005年當(dāng)選中國工程院院士，2013年當(dāng)選德國科學(xué)院外籍院士。從事天然免疫與免疫調(diào)節(jié)基礎(chǔ)研究、免疫治療應(yīng)用研究。以通訊作者在Cell、Nature、Science、NatureImmunology、CancerCell等發(fā)表SCI論文230余篇，SCI他引6000余次。兼任亞大免疫學(xué)會聯(lián)盟秘書長（2012-2015擔(dān)任主席），創(chuàng)辦《中國腫瘤生物治療雜志》并任主編，CellularandMolecularImmunology共同主編、任JournalofMolecularMedicine、GeneTherapy、CancerImmunologyResearch副主編,任Cell、AnnualReviewofImmunology、ScienceTranslationalMedicine、ScienceAdvances、eLife、CellResearch等編委。以第一完成人獲國家自然科學(xué)二等獎1項(xiàng)（2003）、中華醫(yī)學(xué)科技獎一等獎2項(xiàng)、軍隊和上海市科技進(jìn)步一等獎2項(xiàng)、上海市自然科學(xué)一等獎4項(xiàng)，獲得國家發(fā)明專利16項(xiàng)，獲得國家II類新藥證書2個。獲得中國工程院光華工程獎、首屆樹蘭醫(yī)學(xué)獎成就獎、教育部長江學(xué)者成就獎、中國青年科學(xué)家獎等。培養(yǎng)的12名博士生獲得全國優(yōu)秀博士論文，獲得首屆中國研究生教育特等獎（2014）、Nature杰出導(dǎo)師終身成就獎（2015）。
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