在過去的三十多年里，艾滋病已經(jīng)奪去全球超過3400萬人的生命。盡管目前我們已經(jīng)可以通過藥物延長艾滋病人的生命，但根治艾滋病仍遙遙無期，這與艾滋病毒極容易突變有關(guān)，抗艾藥物研發(fā)由此變得十分困難。最近，一組來自美國國立衛(wèi)生研究院的科學(xué)家，不僅找到了遏制艾滋病毒的全新靶點(diǎn)——融合肽，同時(shí)還設(shè)計(jì)出一種通過該靶點(diǎn)殺死艾滋病毒的疫苗VRC34.01，該疫苗有效性可達(dá)到50%。盡管通向終結(jié)艾滋病的路途漫長而又艱難，但我們其實(shí)離黎明時(shí)的曙光，已不再遙遠(yuǎn)。

　　自上世紀(jì)八十年代以來，艾滋病的流行已經(jīng)奪去超過3400萬人的生命。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，2014年全世界有大約有3700萬艾滋病毒（HIV）攜帶者，大約200萬為新增感染者。艾滋病毒，亦稱為人類免疫缺陷病毒，為何它們?nèi)绱丝膳?，以至于人人?ldquo;艾”色變。原因大約有二：一是病毒感染難以根治，一旦感染，終生折磨；二是缺乏有效的預(yù)防性疫苗。科學(xué)家們經(jīng)過多年的努力，成功發(fā)明了“雞尾酒”療法和一系列抗艾滋藥物，從而有效地幫助病人抑制體內(nèi)病毒的復(fù)制。然而時(shí)至今日，根治和研發(fā)艾滋疫苗這兩個(gè)大問題，依然沒有得到很好的解決。

　　2016年5月12日，美國頂級學(xué)術(shù)雜志《科學(xué)》（Science）在線發(fā)表了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的一項(xiàng)關(guān)于艾滋病毒的研究成果。研究者不僅發(fā)現(xiàn)了一種新型的中和抗體VRC34.01，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)這種抗體在艾滋病毒膜蛋白上的識別位點(diǎn)，由于該位點(diǎn)極為特殊，研究者可以將其作為疫苗研究的新靶點(diǎn)。與此同時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)了這種抗體對病毒產(chǎn)生抑制作用的分子機(jī)制。該研究由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）三位來自中國的博士后孔瑞、許凱以及周同慶共同完成，有望使人類在遏制艾滋病毒的道路上更進(jìn)一步。

　　道高一尺，魔高一丈

　　面對艾滋病毒，大部分感染者的免疫系統(tǒng)無法徹底消滅它們，其中最主要的原因是，艾滋病毒是一個(gè)善變的家伙，在復(fù)制的過程中會(huì)產(chǎn)生變異。譬如，一個(gè)艾滋病毒的“毒一代”感染了人體細(xì)胞，在細(xì)胞中大量復(fù)制時(shí)，它們會(huì)造出成百上千個(gè)“毒二代”病毒，而這些“毒二代”病毒的膜蛋白長得都不太一樣。這對免疫系統(tǒng)來說，是個(gè)大麻煩。因?yàn)樗诋a(chǎn)生抗體、準(zhǔn)備遏制“毒一代”病毒時(shí)，碰到了“毒二代”病毒，抗體可能會(huì)失去效力，難以辨識一些新病毒。成功逃離免疫細(xì)胞殺傷的“毒二代”病毒，很快就產(chǎn)生“毒三代”、“毒四代”的病毒。

　　當(dāng)然免疫系統(tǒng)也會(huì)合成“抗二代”、“抗三代”的抗體。在很多艾滋病毒感染者體內(nèi)，抗體和病毒是互相學(xué)習(xí)，一起成長的。這樣的結(jié)果就是，在一個(gè)未經(jīng)治療的感染者體內(nèi)，擁有很多不一樣的艾滋病毒。而全世界三千多萬感染者，艾滋病毒千變?nèi)f化。要想研制出一個(gè)艾滋疫苗，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)來識別以及防御這些千變?nèi)f化的艾滋病毒，著實(shí)令研究者們頭痛不已。三十多年過去，最早一批開始研究艾滋病毒的科學(xué)家，已經(jīng)熬白了頭發(fā)，而艾滋病疫苗依然遙遙無期。

　　抗艾疫苗如何以不變應(yīng)萬變

　　艾滋病毒雖然千變?nèi)f化，但是無論如何變化，它們都需要感染CD4T淋巴細(xì)胞，其接觸和進(jìn)入細(xì)胞的過程不易改變。艾滋病毒膜蛋白上的一些重要區(qū)域，尤其是負(fù)責(zé)進(jìn)入細(xì)胞過程的一些功能區(qū)域難以改變。而這些區(qū)域，從理論上說，是疫苗研究針對的有效區(qū)域。從2009年開始，科學(xué)家們多年的努力終于有了突破，基于B細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)以及抗體分離技術(shù)的進(jìn)步，一批能識別并且抑制不同艾滋病毒株的新型抗體被陸續(xù)分離出來。這些抗體能夠抑制30%到90%左右的艾滋病毒。

　　對這些抗體識別位點(diǎn)的研究，促進(jìn)了對病毒膜蛋白的理解，以及疫苗的設(shè)計(jì)。其中一個(gè)經(jīng)典的例子是單克隆抗體VRC01，它可以識別艾滋病毒膜蛋白和CD4受體結(jié)合的區(qū)域。這個(gè)區(qū)域在艾滋病毒功能上非常關(guān)鍵，是艾滋病毒膜蛋白上一個(gè)經(jīng)典的保守區(qū)域，雖然病毒用各種手段包括多糖分子組成的“糖盾”來保護(hù)這個(gè)區(qū)域，但抗體VRC01還是可通過選擇特定的抗體基因和高度的序列突變，以獨(dú)特的方式識別這個(gè)區(qū)域，從而抑制超過80%的艾滋病毒毒株。

　　抗體VRC01的發(fā)現(xiàn)和研究，吸引了諸多研究小組以此為模版進(jìn)行疫苗研究，他們試圖通過免疫誘導(dǎo)產(chǎn)生類似的抗體。類似于CD4受體結(jié)合區(qū)這樣的靶點(diǎn)，近幾年共發(fā)現(xiàn)四個(gè)。這些靶點(diǎn)各有優(yōu)勢，也各有所限。截至目前，雖然還沒有任何一項(xiàng)研究誘導(dǎo)出廣譜的中和抗體，但這個(gè)領(lǐng)域的科學(xué)家們，正在做出最大的努力。

　　新抗體，新位點(diǎn)，新機(jī)制

　　《科學(xué)》雜志最近發(fā)表的這項(xiàng)研究顯示，研究者從一個(gè)艾滋病毒感染者的樣品里，分離出了一族新型中和抗體，其中含有最具代表性的單克隆抗體VRC34.01，大約可抑制50%的艾滋病毒毒株。通過蛋白質(zhì)共結(jié)晶以及其它實(shí)驗(yàn)方法，研究人員闡明了抗體VRC34.01針對艾滋病毒膜蛋白上的識別位點(diǎn)：一段由8個(gè)連續(xù)氨基酸組成的序列和一個(gè)糖分子。而這8個(gè)連續(xù)的氨基酸是艾滋病毒“融合肽”的一部分，且位于“融合肽”的氨基端。

　　“融合肽”是一段疏水的蛋白序列，由15至20個(gè)氨基酸組成，位于病毒膜蛋白gp41的氨基端。通常來說，艾滋病毒感染細(xì)胞有三個(gè)步驟：第一步，病毒膜蛋白結(jié)合細(xì)胞膜上的CD4受體，這種結(jié)合會(huì)導(dǎo)致膜蛋白變形，接著會(huì)啟動(dòng)第二步，與細(xì)胞膜上的輔助受體（CCR5或者CXCR4）結(jié)合，而變形的最終結(jié)果是“圖窮匕見”，這里的“匕首”就是“融合肽”。由于“融合肽”具有的疏水特性，第三步啟動(dòng)了，暴露出來的“融合肽”和細(xì)胞膜結(jié)合，進(jìn)而啟動(dòng)病毒和細(xì)胞的膜融合。所以“融合肽”就像病毒插入細(xì)胞膜的匕首，是一個(gè)關(guān)鍵的功能區(qū)域。

　　如此關(guān)鍵的區(qū)域，在病毒表面的膜蛋白上處于什么狀態(tài)呢？一直以來，研究人員們的推斷是，因?yàn)槭杷裕?ldquo;融合肽”被包裝在膜蛋白內(nèi)部，被很好地保護(hù)起來。然而在此項(xiàng)研究中，科學(xué)家結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)和病毒學(xué)研究，從結(jié)構(gòu)和功能兩方面一起證明，“融合肽”氨基端8個(gè)氨基酸可以被暴露，而且可被免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體“抓住”，這一抗體就是VRC34.01，其可以抑制50%的艾滋病毒?！犊茖W(xué)》雜志編輯在總結(jié)中說道：“這是一個(gè)出人意料的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)椴《疽幌蛟噲D遮護(hù)如此關(guān)鍵的部位以免受抗體的攻擊”。

　　這是科學(xué)界第一次發(fā)現(xiàn)針對艾滋病毒“融合肽”的抗體，也是第一次提出“融合肽”可能成為一個(gè)有希望的疫苗新靶點(diǎn)。過去的疫苗設(shè)計(jì)主要針對一些結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的位點(diǎn)，以至于設(shè)計(jì)難度較大。而“融合肽”的結(jié)構(gòu)要簡單很多，因此針對“融合肽”的疫苗設(shè)計(jì)從理論上分析可能相對容易。

　　研究人員還分析了病毒針對VRC34.01的逃逸機(jī)制，發(fā)現(xiàn)病毒主要通過這8個(gè)氨基酸序列的突變來逃避抗體VRC34.01的識別。然而，由于這一段序列在功能上的重要性，它的變化是有限的，也就是說，如果有一個(gè)或多個(gè)抗體識別這些有限的序列，理論上可以覆蓋更多的艾滋病毒毒株。

　　此外，研究者進(jìn)一步研究了抗體VRC34.01對病毒的抑制機(jī)制。與抗體VRC01直接阻止膜蛋白和CD4受體的結(jié)合不同，抗體VRC34.01并不阻止CD4受體的結(jié)合，卻抑制了CD4受體結(jié)合后膜蛋白的變形。而這樣的變形，是進(jìn)一步結(jié)合輔助受體和膜融合的必要條件。所以抗體VRC34.01用抗體重鏈和輕鏈一起抓住“融合肽”上的8個(gè)氨基酸和另外一個(gè)糖分子，將病毒膜蛋白鎖定在某個(gè)姿勢，進(jìn)而抑制病毒感染細(xì)胞。

　　總體來說，這項(xiàng)研究的主要意義在于發(fā)現(xiàn)了艾滋病毒的一個(gè)新的弱點(diǎn)，為疫苗研究提供了一個(gè)新靶點(diǎn)，從而開辟了全新的思路。與其它靶點(diǎn)相比，“融合肽”靶點(diǎn)既有其優(yōu)勢，也有其劣勢。相信通過研究人員們的努力，我們會(huì)在不久的未來看到更多新的進(jìn)展。通向艾滋疫苗的路途道阻且長，也許還不能一眼望見終點(diǎn)，但偶爾回首過去，其實(shí)我們已經(jīng)走得很遠(yuǎn)。